Osteoporosis

Fisiopatología del remodelado óseo

La pérdida ósea está producida por un trastorno del remodelado óseo que es un programa fisiológico preventivo y continuo de mantenimiento del esqueleto adulto tras alcanzar su tamaño y peso máximo. Este proceso reemplaza el hueso viejo por nuevo a una velocidad de recambio anual calculada del 25 por ciento en el hueso esponjoso (trabecular) y del 3 por ciento en el hueso compacto (cortical), obteniéndose una media para el total del esqueleto del 10 por ciento de recambio anual, según las cantidades relativas de cada tipo de hueso (75 por ciento del esqueleto es hueso cortical y 25 por ciento hueso trabecular). El remodelado óseo se produce a "saltos" como un fenómeno cuántico, mediante la activación de las denominadas "unidades de remodelación ósea", las cuales se distribuyen en diferentes zonas del esqueleto llevando a cabo un ciclo completo de remodelado que puede durar de 6 a 9 meses. Estas unidades se activan probablemente de forma aleatoria a través de todo el esqueleto, aunque también es posible que los cambios producidos por estrés mecánico (obedeciendo a impulsos de las líneas de trasmisión de la gravedad) o factores locales liberados por el hueso viejo sean las señales que inicien cada nuevo ciclo. En este complejo proceso participan diferentes células como los osteoclastos, los osteblastos, las células del estroma y las células mononucleares, estando todas sometidad a la regulación de sistemas hormonales sistémicos (fundamentalmente el eje paratormona-vitamina D) y sobre todo, locales (con amplia participación de factores de crecimiento, citoquinas y moléculas de adhesión). Así las unidades de remodelación ósea son en realidad un conjunto de células acopladas en su función para el remodelado y se les ha llamano "unidad multicélular básica" del hueso. En cada una de ellas tiene lugar de forma sucesiva la reabsorción o destrución de la matriz del hueso viejo y la formación en su lugar de hueso nuevo. La función primordial de reabsorción la realizan los osteoclastos y la de formación los osteoblastos.

Unidad multicelular básica (UMB)

La reabsorción y la formación ósea, aunque se llevan a cabo por diferentes elementos célulares no son procesos independientemente regulados. Una unidad multicelular básica mide aproximadamente 1-2 mm de largo y 0.2-0.4 mm de ancho y contiene un equipo de osteoclastos en primera línea y un equipo de osteoblástos detrás, además de un vaso capilar central, un nervio y tejido conectivo asociado. En un adulto sano, alrededor de 3-4 millones de UMB se activan cada año y más de 1 millón permanecen activadas en cualquier momento.

Cada UMB pasa por diferentes fases de formación, progresión y terminación. En el hueso cortical las UMB progresan o viajan a traves de canales que excavan en el hueso y que luego reemplazan, y en el hueso esponjoso viajan sobre la superficie de las trabéculas sobre las que también excavan y reemplazan hueso. En las dos situaciones los componentes celulares de la UMB trabajan de forma orquestada tanto espacial como temporalmente. Los osteoclastos se adhieren a la superficie ósea y liberan H+ (a través de la bomba de protones) manteniendo un pH ácido necesario para solubilizar la fase mineral y después secretan enzimas proteolíticas (hidrolasas ácidas) destruyendo un volumen concreto de hueso durante 1-2 semanas. Posteriormente, desaparecen los osteoclastos de la superficie ósea (tras un proceso de apoptosis osteoclástica) siendo sustituidos por células mononucleares que preparan la superficie excavada para la formación de hueso y participan en la quimiotaxis de los precursores de osteoblastos. Esta segunda fase se ha denominado inversa. Después sucede una tercera fase de reposo que puede durar alrededor de 3-4 meses. En ese momento cuando va a cambiar la fase de reabsorción por la de formación propiamente dicha, se están activando las señales locales (paracrinas). El conjunto de señales locales es complejo y está constituido por la participación de factores de crecimiento, citoquinas y moléculas de adhesión. En esta última fase los osteoblastos comienzan a llenar la cavidad de nuevo material orgánico u osteoide, el cual después de 25-30 días se mineraliza. Los osteoclastos quedan incluidos en el propio hueso y se convierten en osteocitos.

La alteración del ciclo en cualquiera de las citadas fases originará una pérdida de masa ósea. El conocimieto de las fases del remodelado y de los factores que la regulan puede llevarnos a comprender la patogenia de la pérdida ósea y a diseñar estrategias de tratamiento. El incremento en la activación de nuevas UMB llevará a la pérdida transitoria de hueso, ya que la reabsorción precede a la formación y ésta solo se completa varios meses después. Dicha pérdida es reversible cuando se normaliza la frecuencia de activación de las UMB. Un aumento de la acción de los osteoclastos puede producir cavidades profundas que se llenarían de forma incompleta por los osteoblastos (hiperactividad osteoclástica). También puede detenerse la fase inversa sin dar paso a la formación ósea tras la reabsorción (desacoplamiento actividad osteclástica-osteoblástica), sucediendo esto cuando la excesiva destrución de trabécular hace perder el molde sobre el que formar nuevo hueso. Finalmente podría suceder que la actividad osteoblástica, en sí misma, fuera insuficiente para rellenar una cavidad de tamaño normal (insuficiencia o hipoactividad osteblástica).

Factores de crecimiento y sus antagonistas

Los únicos factores capaces de iniciar la osteoblastogénesis desde la células progenitoras son las que se han llamado proteínas morfogenéticas óseas o bone morphogenetic proteins (BMPs). Las BMPs participan en el crecimiento esquelético durante la embriogénesis y en la reparación de fracturas. Además, en particular la BMP-2 y 4, también inician el agrupamiento de las células mesenquimales precursoras del hueso adulto y estimulan su diferenciación en osteblastos. Las BMPs estimulan el gen codificador de un factor de transcripción específico de los osteoblastos conocido como factor osteoblástico específico 2 (Osf2). Este factor activa genes de los osteblastos para la producción de osteopontina, sialoproteína ósea, colageno tipo I y osteocalcina (componentes fundamentales de la matriz orgánica). Otros factores de crecimiento como son el factor de crecimiento trasformante beta (TGF-b), el factor de crecimento de origen plaquetario (PDGF), factores de crecimiento similares a la insulina (IGFs) y la familia de los factores de crecimiento de los fibroblastos (FGF) son potentes estimuladores de la diferenciación osteoblástica de las células precursoras, una vez que están agrupadas por la acción de las BMPs. Por otra parte, las células óseas son capaces de producir inhibidores naturales de los factores de crecimiento que bloquean su acción al unirse a la propia molécula inactivándola o a su receptor impidiendo su acción. Todo ello constituye un complejo sistema de modulación entre la actividad osteclástica y osteoblástica.

Citoquinas y moléculas de adhesión

Desde los primeros estadios de la embriogénesis la hematopoyesis medular y la osteoclatogenesis se desarrollan por una vía común, así por tanto no es sorprendente que un gran número de citoquinas y factores estimulantes de colonias implicados en la hematopoyesis medular también lo estén en el desarrollo de los osteoclastos. Este grupo de factores estimulantes de los osteoclastos incluyen las inteleucinas IL-1, IL-3, IL6, IL11, factor de necrosis tumoral (TNF), factores estimulantes de colonias de granulocitos-macrófagos y monocitos (GM-CSF y M-CSF). Y con acción opuesta inhibiendo la actividad osteoclástica se encuentran las interleucinas IL-4, IL10 e interferón gamma. Entre todos ellos, la IL-6 ha atraído bastante atención al descubrirse que la misma es producida por las células mesenquimales de la línea osteoclástica en respuesta a la acción de IL-1, TNF, TGFb, PDGF e IGF-II. La acción principal de la IL-6 es activar la proteína gp130, perteneciente a la familia Janus de las tirosin-kinasas (JAKs) la cual fosforila los residuos de tirosina de varias moléculas transductoras de señal al núcleo y activadoras de la transcripción. Con ello la IL-6 estimula la osteoclastogénesis y promueve la reabsorción ósea. Sin embargo, en condiciones fisiológicas la IL-6 no parece ser necesaria para promover la actividad osteoclástica. Ello sólo ocurre en condiciones patológicas cuando existe deprivación estrogénica. La IL-6 es capaz también de influenciar la diferenciación osteoblástica. Cuál o cuáles son los mecanismos que permiten el acoplamiento de la actividad osteoclástica y la osteoblástica están todavía por descubrir. Las citoquinas, los estrógenos y la propia PTH actúan inhibiendo o estimulando la producción osteoclástica de forma indirecta por la vía denominada sistema RANK (receptor activador del factor nuclear Kappa B) y su ligando RANK-L (también conocido como ligando de la osteoprotegerina OPG-L o TRANCE). RANK-L se expresa en la membrana celular de los pro-osteoblastos, fibroblastos y células linfoides y su unión con la osteoprotegerina (OPG) es fundamental para el reclutamiento, diferenciación y actividad de los osteoclastos. Las IL-6 y 11, la IL-1, la PTH, el péptido relacionado con PTH y la 1,25-dihidroxivitamina D3 actúan aumentando la expresión de RANK-L en la superficie de las células precursoras de osteoclastos.

Las llamadas moléculas de adhesión se localizan en las superficies celulares y participan en la relación célula-célula y célula-estroma de los osteoclastos y los osteoblastos. También actuan en la migración de los precursores de osteoblastos y osteoclastos desde la médula ósea a los lugares de remodelado así como en la polarización de los osteoclastos hacia la superficie ósea y en la iniciación y terminación de su actividad de reabsorción ósea. Lo que es más importante, las moléculas de adhesión parecen jugar un papel importante en la apoptosis celular de los osteoclastos y osteoblastos. Las moléculas de adhesión que participan en el desarrollo y función de las células óseas son las integrinas, las selectinas y las cadherinas. Cada una de estas proteínas reconoce específicamente diferentes productos, por ejemplo, las integrinas reconocen secuencias específicas de aminoácidos del colágeno, fibronectina, osteopontina, sialoproteina ósea y vitronectina. El osteoclasto utiliza una integrina para unirse a la osteopontina de la matriz orgánica antes de comenzar su actividad.

Sistemas hormonales

En el control de la homeostasis del calcio están implicadas la hormona paratiroidea (PTH), la 1,25-dihidroxivitamina D3 y la calcitonina. Sin embargo, la acción de las mismas en el remodelado óseo parece ser secundaria al mero mantenimeinto del equilibrio del calcio y el fósforo plasmáticos. De todas formas, el papel de la PTH y de la vitamina D en la patogenia de la osteoporosis no deja de ser importante ya que ambas hormonas son potentes moduladores de la actividad osteoclástica (como hemos visto por la via RANK), a la vez que regulan la absorción intestinal del calcio y su excreción renal.

Con la edad, la eficiencia en la absorción y consumo de calcio se hacen menores. La absorción intestinal del calcio disminuye y la función renal se deteriora disminuyendo también la capacidad de hidroxilación renal para la produción de la 1,25-(OH) 2-D. Con ello, el organismo es menos capaz a adaptarse a la deprivación de calcio y se produce un hiperparatiroidismo secundario (como intento vano de aumentar la hidroxilación renal y la absorción intestinal del calcio) y este aumento de la PTH produce la activación de un mayor número de UMB para mantener los niveles de calcio plamático, con el precio de producirse una pérdida transitoria de masa ósea. A nivel del osteoclasto se han detectado receptores para la vitamina D pero no para la PTH. Curiosamente la activación de la actividad osteoclástica de la PTH, además de por la via RANK, se hace a través de los osteoblastos y células del estroma, las cuales después activan los osteoclastos probablemente secretando factores de crecimiento.

El papel fisiológico de la calcitonina es menos conocido, aunque se sabe que participa en la embriogénesis del esqueleto (etapa de formación y crecimiento acelerado del hueso) ya que es un agente con gran potencia antireabsortiva (antiosteoclástica). La calcitonina produce inhibición de la actividad osteoclástica y la apoptosis de los mismos.

Durante la menopausia entran en juego diferentes factores reguladores, siendo el papel de los estrógenos fundamental. Estudios in vitro han demostrado la existencia de receptor estrogénico en las dos líneas principales de células óseas (osteoclastos y osteoblastos). Los estrógenos actúan a través de su receptor regulando el proceso de apoptosis celular, acelerando la muerte de los osteoclastos y prolongando la vida de los osteoblastos. Los estrógenos también ejercen un efecto positivo en la absorción intestinal de calcio y en la reabsorción tubular renal del mismo, contribuyendo al balance positivo del calcio en el organismo. La pérdida del estradiol origina una excesiva actividad de los osteoclastos (mayor reclutamiento y actividad) cuyos mecanismos no están todavía bien dilucidados, aunque parecen estar mediados por la secreción de interleucina IL-1 y IL-6. El aumento de aporte de calcio plamático desde el hueso por la deprivación estrogénica conduce a disminuir la secreción de la PTH, disminuyendo también la hidroxilación de la vitamina D y por consiguiente la absorción intestinal de calcio. El eje PTH-vitamina D deprimido influye a su vez sobre los factores locales al disminuir la síntesis de factores de crecimiento (TGF-b) que modulan la replicación y la actividad de los osteoblastos. Así la combinación de hiperactividad osteoclástica e insuficiencia osteoblástica conduce a una inexorable pérdida acelerada de hueso en la menopausia. Más adelante, en la senectud, el hiperparatoroidismo secundario, actuando en un situación deficitaria de calcio y vitamina D (osteomalacia incipiente) es la responsable de la osteoporosis senil.

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