Tuberculosis

Tratamiento

Introducción

Como hemos comentado, la tuberculosis, dejada a su evolución, tiene una elevada morbi-mortalidad (mortalidad del 50 por ciento a los 5 años). Con un tratamiento correcto es una enfermedad curable en casi todos los casos. La relación coste efectividad de este tratamiento es de las mejores entre las enfermedades del adulto.

Aparte de las evidentes ventajas que el tratamiento correcto tiene para cada enfermo en concreto, es, junto con la detección precoz de los casos, la medida más importante para un buen control epidemiológico de la enfermedad.

Medidas generales

Criterios de ingreso hospitalario

La tuberculosis no complicada no es necesariamente una enfermedad que requiera ingreso. En la práctica habitual se suele iniciar tratamiento con el paciente ingresado, y tras asegurar que tolera la medicación y la negativización de las baciloscopias, se sigue el tratamiento de forma ambulatoria.

Pero si el enfermo es cumplidor con el tratamiento, capaz de comprender éste, y dispone en su domicilio de condiciones adecuadas de aislamiento, se puede tratar de forma ambulatoria desde el inicio.

Los criterios de ingreso pueden ser tanto por causa médica como por causa social que impida o dificulte la adherencia al tratamiento y las medidas preventivas.

En los casos de enfermedad grave, afectación del sistema nervioso central, intolerancia digestiva que impida la absorción de los fármacos, la posible existencia de interacciones medicamentosas, riesgo alto de toxicidad, patología asociada grave como pudiera ser la cirrosis hepática, o sospecha de tuberculosis resistente, está indicado el ingreso hospitalario.

Situaciones que comprometen el cumplimiento del tratamiento como la patología psiquiátrica o adicción activa a drogas también justifican el ingreso.

Igualmente, las situaciones en las que las medidas de aislamiento son difíciles en el medio habitual del enfermo: residencias, casas de acogida, indigencia, etc., o las condiciones de la vivienda no son las adecuadas (no se dispone de habitación individual, bien ventilada, o se convive con niños pequeños etc), pueden hacer que sea razonable un período de ingreso hospitalario.

Medidas de aislamiento

En el hospital, todo paciente que presente o sea sospechoso de padecer tuberculosis debería ser ingresado, si tiene criterios de ingreso, en un habitación individual con presión negativa respecto al resto de las instalaciones. Las puertas de estas habitaciones deben mantenerse cerradas, salvo para las tareas imprescindibles.

Estas zonas de aislamiento deben estar dotadas de sistemas de ventilación adecuados, diseñados para minimizar el riesgo de dispersión hacia otras zonas del hospital. Los filtros HEPA (high-efficiency particulate air) se pueden utilizar para eliminar del aire las partículas infectivas. Es importante tanto la correcta instalación de estos sistemas como su mantenimiento para asegurar un correcto funcionamiento.

Otro sistema, cuya eficacia no es bien conocida, es la radiación ultravioleta.

Es necesario explicar al enfermo la necesidad y utilidad de esta medida así como otras que ayuden a evitar la propagación de la enfermedad: cubrirse la boca y nariz al estornudar y toser etc. El menor número de personas posible deberían visitar al enfermo durante su estancia, y siempre protegidas con mascarilla. Las medidas de aislamiento son especialmente importantes tras la realización de determinadas técnicas que producen la aerosolización de las partículas infectivas: esputos inducidos, fibrobroncoscopias etc.

Medidas farmacológicas

Comparada con otras enfermedades infecciosas, la tuberculosis requiere un tratamiento mucho más prolongado. Si la terapia no se realiza de forma correcta durante un período suficientemente, una pequeña cantidad de bacilos pueden sobrevivir, con la consiguiente recidiva para el enfermo y reaparición del riesgo de transmisión. Esta transmisión tiene la circunstancia agravante de poder ser a través de cepas con resistencias secundarias adquiridas.

Por consiguiente, hay una serie de principios básicos que, aunque obvios, todo médico debe conocer:

- El tratamiento requiere más de un fármaco al que el organismo sea sensible.

- Las dosis de los fármacos han de ser apropiadas.

- Los fármacos han de tomarse de forma regular.

- El tratamiento ha de tomarse durante un período de tiempo suficiente.

Existen en el mercado combinaciones fijas de fármacos que contiene isoniacida y rifampicina, así como isoniacida, rifampicina y pirazinamida. Estas combinaciones reducen la posibilidad de la toma indebida de un solo fármaco y la aparición de resistencias durante el tratamiento.

Principales fármacos antituberculosos

Isoniacida (H)

La isoniacida es el fármaco que más se acerca al tuberculostático ideal. Es bactericida, se tolera bien en una única dosis vía oral, es barato, y tiene pocos efectos secundarios. Se absorbe rápidamente y difunde con facilidad a todos los órganos y tejidos.

Se suele administrar vía oral, pero puede utilizarse la vía intramuscular en los casos muy graves.

Las dosis diarias en adultos y niños son:

5 mg/Kg al día, máximo 300 mg.

10 mg/Kg tres veces por semana.

15 mg/Kg dos veces por semana.

Los efectos adversos más frecuentes son gastrointestinales: disminución del apetito, náuseas, vómitos y molestias abdominales.

Se puede ver un aumento moderado de las transaminasas en un 10-20 por ciento de los casos.

La hepatitis aguda ha sido suficientemente comentada en el apartado de la profilaxis. El riesgo aumenta con la edad, siendo extremadamente rara en personas menores de 20 años. Es fácilmente previsible con controles clínicos periódicos, y en los casos con factores de riesgo, con controles analíticos.

La neuropatía periférica es poco frecuente. Se puede reducir el riesgo con el uso de piridoxina a dosis de 10 mg al día. Es más frecuente en determinadas situaciones médicas predisponentes como la diabetes mellitus o el alcoholismo. También es más frecuentes en embarazadas y casos de malnutrición.

Otros efectos secundarios poco frecuentes pero posibles son: disartria, mareo, visión borrosa, hiperreflexia.

En menos de un 1% de los casos puede aparecer fiebre, crisis convulsivas, depresión, psicosis, exantema y artralgias.

Puede presentar interacciones medicamentosas con la fenitoína y carbamazepina, elevando sus niveles al disminuir su metabolismo hepático. El hidróxido de aluminio disminuye la absorción de la isoniacida

Rifampicina (R)

Es también bactericida para M. tuberculosis. Tiene un potente efecto tanto sobre los bacilos intra como extracelulares. Es efectiva en dosis diaria única, y bien tolerada. Es liposoluble, se absorbe rápidamente y difunde a todos los tejidos y humores orgánicos. Su presencia es obligada en todas las pautas cortas (6-9 meses) de tratamiento.

Se administra a dosis de 10 mg/Kg diarios en niños y adultos, máximo de 600 mg diarios. Se debe administrar preferentemente 30 minutos antes de las comidas, ya que su absorción disminuye con el alimento.

La rifampicina induce enzimas microsomales del hígado, aumentando la eliminación hepática de determinados fármacos y con ello su eficacia: anticonceptivos orales, antirretrovirales, antifúngicos, metadona, corticosteroides, hipoglucemiantes orales, digoxina, fenitoína, cimetidina y ciclosporina. Se avisará a la mujer que toma anticonceptivos orales de esta circunstancia para que utilice otro medio anticonceptivo, o se prescribirá una píldora con una dosis mayor de estrógenos, hasta al menos un mes tras la interrupción.

La mayoría de los pacientes toleran bien el fármaco a las dosis habituales, pero algunos casos la intolerancia gastrointestinal (dolor epigástrico, anorexia, nauseas, vómitos, diarrea ) obligan a la retirada del fármaco.

Es frecuente al inicio del tratamiento una elevación moderada de la bilirrubina y de las transaminasas, pero suele ser transitoria y no tiene importancia clínica.

La hepatitis asociada a rifampicina es rara pero posible. Es dosis dependiente, por lo que se aconseja no pasas de la dosis de 10 mg/Kg.

La erupción cutánea aparece en un 1-5% de los casos, y es claramente más frecuente en los enfermos VIH positivos.

Este efecto secundario, al igual que otros posibles como el síndrome seudogripal, trombocitopenia y fiebre, es más frecuente en la administración intermitente del fármaco.

Prurito, urticaria, anemia hemolítica, alteración del comportamiento, eosinofilia, ataxia, son otros de los posibles efectos secundarios.

Un hecho alarmante para el paciente, y del que siempre ha de ser avisado, es que la rifampicina tiñe las secreciones corporales de un color anaranjado: orina, sudor, lágrimas (las lentes de contacto pueden quedar coloreadas de forma irreversible). Este hecho no tiene mayor importancia para la salud del paciente.

Pirazinamida (Z)

Es bactericida en el ph ácido intracelular y en las zonas de inflamación aguda. Es muy eficaz durante los dos primeros meses de tratamiento, mientras persiste esta inflamación aguda. Su uso permitió acortar la duración de los regímenes terapéuticos, y hace menos probables las recaídas.

También es efectiva en dosis única diaria, aunque la intolerancia gastrointestinal con dosis tan altas es frecuente.

Las dosis en adultos y niños son:

25 mg/Kg al día

35 mg/Kg tres veces por semana.

50 mg/Kg dos veces por semana.

La toxicidad más frecuente es la hepática, similar a la observada con la INH y con la RIF. La asociación de pirazinamida a las anteriores no incrementa el riesgo de hapatotoxicidad.

La hiperuricemia es frecuente (por inhibición de la secreción tubular renal), pero las manifestaciones clínicas de ésta son poco comunes.

Es posible la aparición de artralgias, principalmente en los hombros.

Etambutol (E)

A las dosis habituales es principalmente bacteriostático. Se utiliza en dosis diaria única, y suele ser bien tolerado.

Se utiliza en el adulto a dosis de:

15 mg/Kg diarias.

30 mg/Kg tres veces por semana.

45 mg/Kg dos veces por semana.

En el niño el máximo será de 15 mg/Kg diarios.

El principal efecto secundario es la neuritis óptica, poco frecuente a dosis de 15 mg/Kg. Se debe avisar al enfermo que consulte si observan trastornos de la visión o de la percepción del color. Por este motivo, pacientes que por ser demasiado jóvenes o que por otra circunstancia no pudieran comprender esta situación, no deberían recibir etambutol. Las primeras alteraciones pueden ser reversibles, pero es posible la ceguera si no se suspende el tratamiento.

Estreptomicina (S)

Es bactericida en medio alcalino. No se absorbe en el tracto gastrointestinal. Se debe administrar vía intramuscular profunda.

La dosis en niños y adultos es de 15 mg/Kg diarios o dos o tres veces por semana.

Siempre que se pueda se evitará su empleo en el niño.

Está contraindicada en el embarazo, pues atraviesa la placenta.

La ototoxicidad (auditiva y vestibular) es el efecto secundario más preocupante, más frecuente en el anciano y en el feto de la mujer embarazada en tratamiento con estreptomicina.

Las inyecciones son dolorosas, y pueden provocar abscesos estériles en el lugar de la inyección.

Otros posibles efectos adversos son la anemia hemolítica y aplásica, agranulocitosis, y la trombopenia.

Elección del tratamiento inicial

La pauta actualmente recomendada consiste en el tratamiento durante 6 meses de isoniacida y rifampicina, suplementada durante los 2 primeros meses con pirazinamida. La administración de pirazinamida durante más de 2 meses no mejora los resultados del tratamiento.

En zonas en las que la resistencia primaria a la H es mayor del 4 por ciento es conveniente añadir Etambutol (o estreptomicina en los niños menores de 8 años, en los que no se puede monitorizar los efectos secundarios de esta droga) hasta que el resultado del antibiograma esté disponible. Sería deseable que cada médico pudiera conocer las cifras de resistencia de su medio. También es importante tener esto en cuenta cuando estamos ante un enfermo que proviene de zonas geográficas con cifras altas de resistencia a la H (inmigrantes). Por ejemplo, cifras publicadas en relación a la resistencia primaria a H en la Comunidad de Madrid están alrededor de un 2,7 por ciento en los pacientes VIH negativos. En cambio son más altas en los pacientes VIH positivos: 5,7 por ciento. Así, en esta Comunidad Autónoma, estaría justificado iniciar un tratamiento con cuatro drogas en los pacientes VIH positivos y en los inmigrantes, pero puede ser matizado por las cifras de cada Área Hospitalaria en concreto. Esta pauta es efectiva aún cuando la cepa sea resistente a H.

Cuando por intolerancia o resistencia no pueda utilizarse isoniacida o rifampicina, se recomienda sustituir el fármaco por etambutol y prolongar el tratamiento hasta 12 meses (los 2 primeros con pirazinamida).

En caso de intolerancia a la pirazinamida, puede sustituirse este fármaco por etambutol, prolongando entonces la isoniacida y rifampicina hasta un total de 9 meses. El etambutol no debería suspenderse hasta que se tenga certeza de la sensibilidad de la cepa a isoniacida y rifampicina.

Estos regímenes quedan resumidos en la Tabla V.

TABLA V. PAUTAS DEL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS Situación Fármacos Duración Pauta de elección* isoniacida + rifampicina + pirazinamida 6 meses 6 meses 2 meses Intolerancia o resistencia a la isoniacida rifampicina + etambutol + pirazinamida 12 meses 12 meses 2 meses Intolerancia o resistencia a la rifampicina isoniacida + etambutol + piracinamida 12 meses 12 meses 2 meses Intolerancia a pirazinamida isoniacida + rifampicina + etambutol 9 meses 9 meses 2 meses

*Cuando la resistencia primaria a isoniacida en el área sea mayor del 4 por ciento se añadirá etambutol o estreptomicina al tratamiento inicial hasta conocer la sensibilidad de la cepa.

Cuando se utiliza tratamiento directamente observado, del que hablaremos después, existen varios regímenes de 6 meses en los que la medicación ser puede dar de forma intermitente:

- Terapia con cuatro drogas, administradas diariamente durante dos meses. Tras esta fase de inducción, y demostrada la sensibilidad a H y R se puede continuar con estas dos drogas administradas dos o tres veces por semana.

- Terapia con cuatro drogas, administradas diariamente durante dos semanas y posteriormente dos veces por semana durante otras 6 semanas. La fase de mantenimiento igualmente con H y R dos veces por semana durante 4 meses tras demostrar la sensibilidad.

- Terapia con las cuatro drogas durante los seis meses de tratamiento, administradas cada tres días.

Las dosis de H, E, Z y S son mayores en estos regímenes intermitentes que en los de administración diaria. Sin embargo, las dosis de R son iguales en todos los regímenes.

Las distintas dosis quedan recogidas en la Tabla VI.

TABLA VI. DOSIS DE LOS FÁRMACOS DE PRIMERA LÍNEA Fármaco Diaria Tres veces/semana Dos veces/semana Isoniacida 5 mg/kg Máximo 300 mg 10 mg/Kg 15 Rifampicina 10 mg/Kg Máximo 600 mg 10 mg/Kg Máximo 600 mg 10 mg/Kg Máximo 600 mg Pirazinamida 15-30 mg/Kg Máximo 2 g 35 mg/Kg Máximo 3g 50 mg/Kg Máximo 4g Etambutol 15- 25 mg/Kg 30 mg/Kg 45 mg/Kg Estreptomicina 15 mg/Kg Máximo 1 g 25-30 mg/Kg Máximo 1,5 g 25-30 mg/Kg Máximo 1,5 g

 

En el caso de embarazo no existe contraindicación para administrar los medicamentos recomendados y pueden utilizarse los mismos regímenes. Los beneficios del tratamiento de la tuberculosis sobrepasan con creces el riesgo de taratogenicidad. Debe evitarse, sin embargo, la utilización de estreptomicina durante la gestación debido a los efectos dañinos sobre el feto. Se puede producir ototoxicidad irreversible en este, estimada en uno de cada seis fetos expuestos, e independientemente del trimestre de embarazo.

La American Thoracic Society reconoce la probable seguridad de la pirazinamida, pero no recomienda su uso de forma generalizada por la falta de datos sobre sus posibles efectos teratógenos. Esta organización recomienda iniciar tratamiento con H, R, y E, de forma que la duración del tratamiento con este régimen serían 9 meses. En los casos en que los que la posibilidad de existencia de resistencias sea considerable, se podría añadir pirazinamida. Parece que el beneficio de añadir pirazinamida en los casos de VIH sobrepasa el riesgo de teratogenicidad.

Las dosis de fármacos que se alcanzan en la leche materna no contraindican la lactancia, y ésta no se debería interrumpir por este motivo (sí si la madre es infectiva).

Para el tratamiento de las formas extrapulmonares de tuberculosis, las pautas son las mismas, aunque se recomienda prolongar la duración del tratamiento en algunas formas (p.ej., la tuberculosis meníngea). Los niños que padecen meningitis tuberculosa, tuberculosis miliar o afectación de huesos y articulaciones deberían recibir un mínimo de 12 meses de tratamiento.

Importancia de la adherencia al tratamiento

Se estima que hasta un 25 por ciento de los pacientes no realiza de forma correcta las pautas de seis meses. Tan sencillo como esto: "de nada sirve el diagnóstico y el tratamiento prescrito si el enfermo no se lo toma". Hemos hablado ya suficientemente sobre las repercusiones que ello conlleva para el paciente (recidiva) y para la comunidad (transmisión, resistencias secundarias). Este porcentaje se eleva alarmantemente cuando se trata de enfermos alcohólicos, indigentes, o drogadictos activos por ejemplo. Es responsabilidad del sistema sanitario, y no sólo de cada paciente, intentar asegurar que los tratamientos se llevan a cabo correctamente.

Es difícil determinar a priori quién será o no un buen cumplidor del tratamiento. Existen estudios en los que sólo en alrededor de un 60 por ciento el médico o la enfermera eran capaces de predecir este cumplimiento.

Una forma de mejorar esta adherencia es el tratamiento directamente observado (DOT), en el que el personal sanitario, u otro asignado, comprueba que el paciente ingiere cada dosis de medicación. Pero no sólo esto, ni mucho menos. Conlleva también un trato adecuado y amable con los enfermos, facilitar la accesibilidad de éstos hacia el médico y las instalaciones, la información continua hacia el paciente y sus familiares o cuidadores. Todo ello va a prevenir la interrupción de los tratamientos. Igualmente es importante la búsqueda activa de los pacientes que no acuden a recoger la medicación.

La eficacia de esta modalidad de administrar los fármacos ha hecho que se le considere actualmente el estándar de tratamiento antituberculoso y su implantación se recomienda por parte de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en todos los lugares del mundo, especialmente cuando el mal cumplimiento es previsible. Numerosos trabajos han documentado ya la alta eficacia en conseguir curaciones, evitar recidivas y disminuir globalmente la incidencia de tuberculosis y la tasa de resistencias. Aunque un programa de administración supervisada del tratamiento tiene sus problemas, tanto de implantación como de desarrollo (a quienes, cómo y dónde), no cabe duda que constituye hoy en día la mejor forma de garantizar el cumplimiento adecuado. Por algo, en opinión de los expertos de la OMS, la implantación de programa de DOT constituye el logro más importante en la lucha antituberculosa en el mundo.

La universalización de los tratamientos directamente observados es hoy en día un tema polémico y de actualidad. Quizá esta universalización no sea necesaria en nuestro medio, y supondría un coste económico considerable, aparte del coste en tiempo para los enfermos en ser "supervisados". El hecho de establecer qué pacientes deben recibir un tratamiento de este tipo crea una serie de problemas ético-legales difíciles de resolver.

Se deben llevar a cabo en el contexto de otras medidas que faciliten la adherencia, como pueden ser los programas de metadona e intercambio de jeringuillas para drogodependientes, comida y techo para los indigentes etc. También habría que ser flexible sobre dónde realizarlo: allá donde acuda o se encuentre el enfermo, es decir hospitales, centros de salud, centros de atención al drogodependiente, casas de acogida etc. Importancia especial tienen los trabajadores sociales, personal que ha de ser convenientemente formado, y cuya motivación es esencial.

Control de la toxicidad

Antes de iniciar el tratamiento de la tuberculosis debe descartarse que el paciente tenga alguna enfermedad de base, fundamentalmente hepática, que contraindique o modifique el uso de alguno de los fármacos de elección. Para ello bastará con la recogida adecuada de la historia clínica y la realización de determinaciones basales bioquímicas: enzimas hepáticas, bilirrubina, creatinina sérica, y se va a utilizar pirazinamida, ácido úrico. Sería conveniente realizar una audiometría basal cuando se va a utilizar estreptomicina.

Durante el tratamiento, es necesario revisar periódicamente al paciente (por ejemplo, una vez al mes) fundamentalmente para garantizar el cumplimiento del tratamiento y para preguntar por síntomas específicos que sugieran intolerancia o toxicidad. Se debe instruir al paciente sobre los síntomas de los posibles efectos secundarios y aconsejarles que consulten si éstos aparecen. No es preciso realizar determinaciones analíticas de rutina para detectar posible toxicidad subclínica de los fármacos, sólo guiadas por la clínica si esta aparece.

Los pacientes que reciben H, R, o Z deben ser avisados para que consulten si aparecen síntomas sugestivos de hepatitis: náuseas, astenia, pérdida de apetito, fiebre inexplicada de más de tres días, orina colúrica, ictericia etc. Si la cifra de transaminasas supera en 3-5 veces el valor normal, o si la cifra de bilirrubina es alta, con o sin síntomas, el tratamiento debería ser suspendido hasta que las cifras se normalicen o alcancen una estabilidad. Aunque la causa específica de la hepatitis no puede ser identificada por el patrón de las alteraciones analíticas, en general la rifampicina produce con más frecuencia un patrón de colestasis (elevación de la bilirrubina y la fosfatasa alcalina en mayor proporción que las transaminasas. En cambio, cuando se observa un patrón hepatocelular, la H, Z, o R pueden ser la causa. El E rara vez produce un patrón hepatocelular.

Como guía, cuando el patrón es hepatocelular, se podría reintroducir primero la droga que menos probablemente ha sido la causa, por ejemplo, etambutol. Si en una semana las transaminasas no se elevan, se puede reintroducir la pirazinamida. Tras dos semanas con este tratamiento se reintroduciría:

- Si el patrón inicial fue hepatocelular, reintroducir R.

- Si el patrón inicial fue colestásico, reintroducir H.

Se deberían realizar audiometrías de forma periódica durante el tratamiento con estreptomicina.

Como hemos comentado, la hiperuricemia es frecuente durante el tratamiento con pirazinamida, pero si es asintomática no obliga a la retirada del fármaco.

En las personas en tratamiento con rifampicina habrá que tener en cuenta las posibles interacciones con otros fármacos, que obligarán a elevar las dosis de algunos de ellos, por ejemplo, la metadona.

Igualmente, se debe tener en cuenta suplementar el tratamiento con piridoxina en aquellos pacientes que reciben isoniacida y tienen factores de riesgo para la neuropatía periférica.

Otros tratamientos

El tratamiento con corticoides en la tuberculosis tiene sus indicaciones.

Así han demostrado ser beneficiosos en el tratamiento de la fase aguda de la pericarditis tuberculosa, reduciendo rápidamente el volumen del derrame pericárdico, disminuyendo la necesidad de drenaje quirúrgico y la mortalidad.

Dosis de prednisona de 60 mg/Kg, disminuyendo progresivamente a lo largo de 6-12 semanas, han sido utilizadas en los distintos estudios.

Se ha comprobado también su utilidad al disminuir las secuelas neurológicas y aumentar la supervivencia en la meningitis moderada-severa cuando se utilizan en los estadios iniciales. Dosis de 8-12 mg/Kg, disminuyendo progresivamente a la largo de 6-8 semanas. son recomendados.

En la pleuritis tuberculosa, el dolor, la disnea, y la fiebre parecen resolverse antes cuando se utilizan corticoides, pero no cabe esperar una reducción en las secuelas de retracción pleural.

Medidas quirúrgicas: indicaciones y tipo de Cirugía

La Cirugía en la tuberculosis hoy en día queda relegada a las complicaciones de ésta, como pueden ser la inestabilidad de la columna y los déficits neurológicos en la tuberculosis vertebral, o la pericardiectomía en el caso de compromiso hemodinámico persistente en la pericarditis.

En la tuberculosis pulmonar multirresistente con resistencia a todos los fármacos con excepción de dos o tres relativamente poco potentes puede tener indicación quirúrgica, siempre que la enfermedad esté localizada y la función pulmonar sea aceptable. Es preferible realizar esta Cirugía cuando la población bacilar esté reducida al mínimo, generalmente tras dos o tres meses de tratamiento. Después de la Cirugía habrá que mantener el tratamiento al menos durante 18 meses.

Valoración de la respuesta al tratamiento

Es de esperar que hasta el 75 por ciento de los enfermos quede afebril en las dos primeras semanas de tratamiento, disminuyendo progresivamente la tos y aumentando la sensación de bienestar.

En general, los pacientes con baciloscopia positiva en tratamiento con isoniacida y rifampicina (cepas sensibles) pueden considerarse no infectivos a las dos semanas de tratamiento correcto, por lo que se puede valorar el alta. La indicación de ésta, sin embargo, es individualizada, dependiendo de la cantidad inicial de bacilos en el esputo, de la respuesta al tratamiento, de las condiciones de aislamiento que tenga en su domicilio etc. La progresiva incorporación a la vida habitual se produce durante el mes siguiente. Más o menos, tras un mes de tratamiento, el enfermo se puede incorporar a su vida laboral.

La mayoría de pacientes que realizan adecuadamente la terapéutica prescrita negativizan su esputo hacia los 2-3 meses de tratamiento (al mes son negativos en el 50 por ciento de los casos, y en más del 90 por ciento a los tres meses). Es por ello recomendable que en este momento se realice una nueva valoración microbiológica del esputo para documentar la desaparición de las micobacterias. En caso de persistir positivas las tinciones, puede ocurrir una de dos posibilidades: infección por una micobacteria resistente a uno o más de los fármacos administrados o, más probablemente, mala colaboración por parte del paciente. Por ello, debe remitirse la cepa aislada para estudio de sensibilidad y, en principio, continuar con la misma pauta, planteándose la administración de los fármacos bajo supervisión. Si se demostrara resistencia, se debe modificar la pauta, incluyendo al menos dos fármacos a los que la micobacteria sea sensible.

La repetición de radiografías de tórax es menos fiable que el estudio del esputo. Es conveniente, sin embargo, realizar un control radiológico al final del tratamiento, fundamentalmente para utilizarlo a efectos comparativos con cualquier radiografía futura.

Situaciones especiales

Tratamiento de la tuberculosis en el VIH

En líneas generales, los datos actualmente disponibles indican que las pautas de tratamiento recomendadas en individuos VIH-negativos son igualmente eficaces en pacientes infectados por VIH. No se ha observado un mayor índice de fracasos terapéuticos o de recidivas tras el tratamiento. La tasa de curaciones y el tiempo hasta la esterilización del esputo son similares cuando se administran tres fármacos como cuando se administran cuatro. Se recomienda por ello la combinación de isoniacida (300 mg/día), rifampicina (600 mg/día) y pirazinamida (25 mg/kg/día). Existen, sin embargo, circunstancias en las que claramente debe considerarse añadir un cuarto fármaco, generalmente etambutol (15 mg/kg/día). Estas circunstancias incluyen: 1) áreas donde la prevalencia de resistencia primaria a isoniazida es alta (superior al 4% de los aislados); 2) tratamiento de pacientes procedentes de áreas con altas tasas de tuberculosis resistente; y 3) pacientes que han abandonado en ocasiones previas el tratamiento y tienen el riesgo, por tanto, de haber seleccionado cepas resistentes. No existen datos disponibles que permitan afirmar que determinadas formas de tuberculosis (diseminada, osteoarticular, meníngea) precisen la adición rutinaria de un cuarto fármaco, aunque algunos autores lo recomiendan. La información disponible argumenta en contra, al haberse notificado escasos fracasos con la pauta de tres fármacos.

Los fármacos antituberculosos se administran habitualmente en régimen diario a las dosis mencionadas. El mal cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes ha obligado a considerar la administración de los fármacos ante la supervisión directa de personal sanitario (tratamientos directamente supervisados o DOT). Para facilitar los DOTs se ha reactivado el interés por las pautas de administración intermitente ya comentadas.

El aumento de los casos de tuberculosis ha puesto en marcha la investigación en nuevos fármacos con actividad antituberculosa. No existen datos, sin embargo, procedentes de ensayos clínicos que permitan compararlos con los actuales. En un estudio comparativo entre ciprofloxacino y piracinamida (siempre combinados con isoniacida y rifampicina) en el tratamiento de la tuberculosis en pacientes VIH-negativos y VIH-positivos, pirazinamida se mostró superior a la quinolona, especialmente en los pacientes VIH-positivos.

La duración del tratamiento antituberculoso ha sido, y es todavía, motivo de controversia. Hasta hace pocos años se carecía de estudios comparativos, pero recientemente se han publicado estudios prospectivos y retrospectivos que han evaluado la duración óptima del tratamiento antituberculoso en los pacientes VIH-positivos. En un estudio prospectivo realizado en Zaire, se comparó la administración del tratamiento durante 6 ó 12 meses, en pacientes infectados y no infectados por el VIH. Aunque los autores concluyen que la administración de los medicamentos durante 6 meses puede ser una buena alternativa, ya que reducía significativamente la tasa de recidivas, esta consideración debe ser tenida en cuenta sólo para países de recursos muy limitados, puesto que la pauta de 12 meses era claramente superior. Estudios posteriores han confirmado que la administración durante 6 meses se asocia con una tasa excesivamente alta de recidivas y que 9 meses tiene una eficacia similar a la del tratamiento antituberculoso en pacientes inmunocompetentes. Por todo ello, hoy se recomienda el tratamiento durante 9 meses con isoniazida y rifampicina, con la incorporación de pirazinamida durante los dos primeros meses. En caso de no poder administrarse isoniazida o rifampicina, probablemente se deba continuar el tratamiento durante 18 meses. Por otro lado, existe unanimidad en las opiniones respecto a que no existe necesidad de prolongar el tratamiento antituberculoso más de 9 meses o de mantener alguna forma de profilaxis secundaria.

Algunos estudios han documentado una elevada frecuencia de efectos indeseables del tratamiento antituberculoso en los pacientes con infección por VIH, que oscila entre el 6 y el 18 por ciento. La mayoría de los efectos indeseables se producen durante los dos primeros meses (elevación de transaminasas o fosfatasa alcalina, reacciones cutáneas) y, en la mayoría de estudios realizados, no obligan a la interrupción o modificación del tratamiento. En un estudio prospectivo llevado a cabo en Estados Unidos no se ha observado, sin embargo, que la incidencia de efectos secundarios sea mayor en los pacientes VIH-positivos que en pacientes VIH-negativos.

Tratamiento de la tuberculosis e inhibidores de la proteasa

Durante los últimos años se ha asistido a importantes progresos en el tratamiento de la infección por el VIH. Uno de tales progresos lo constituye la incorporación al armamento farmacológico de los fármacos inhibidores de la proteasa. Cuando estos fármacos se administran en combinación con los inhibidores de la transcriptasa inversa logran notables efectos sobre la replicación viral y la recuperación inmunológica, con la consiguiente disminución en la aparición de infecciones oportunistas y el aumento de la supervivencia. Actualmente,

se incluye a los inhibidores de la proteasa como fármacos de elección en las pautas iniciales de tratamiento y en las de rescate de los pacientes con infección por VIH.

Interacción inhibidores de la proteasa y rifamicinas

Los inhibidores de la proteasa complican el tratamiento de la tuberculosis debido a que interaccionan significativamente con las rifamicinas. La interacción deriva del hecho de que tanto las rifamicinas como los inhibidores de la proteasa se metabolizan por el sistema enzimático P450. Los efectos sobre este enzima son contrarios para los dos grupos de fármacos:

a) Las rifamicinas inducen el sistema P450 y aceleran el metabolismo de los inhibidores de la proteasa, disminuyendo los niveles plasmáticos de los mismos. Existe, por tanto, el riesgo de que no se alcancen niveles terapéuticos de los inhibidores de la proteasa con la consiguiente falta de eficacia y el riesgo de inducción de resistencias. La interacción es significativa: el área bajo la curva de indinavir, saquinavir y nelfinavir se reduce en un 80 por ciento-90 por ciento y la de ritonavir en un 35 por ciento cuando se administran conjuntamente con rifampicina. Por este motivo, se recomienda no administrar conjuntamente rifampicina con los inhibidores de la proteasa.

La situación es levemente diferente con rifabutina (Rb). Este fármaco, cuya eficacia en el tratamiento de la tuberculosis parece comparable a la de rifampicina en los estudios que se han realizado, es un inductor del citocromo P450 menos potente que rifampicina y las modificaciones que produce en los niveles plasmáticos de algunos de los inhibidores de la proteasa probablemente carezca de repercusiones clínicas. En este sentido, rifabutina se podría combinar con indinavir y nelfinavir, al reducir en aproximadamente un 30 por ciento sus niveles plasmáticos, pero no puede combinarse con saquinavir ya que reduce en un 40 por ciento los ya precarios niveles del fármaco.

b) Los inhibidores de la proteasa inhiben el citocromo P450 y, como consecuencia, aumentan los niveles de las rifamicinas con el riesgo de un aumento de la toxicidad. El ritonavir llega a elevar los niveles de rifabutina hasta en un 400 por cien, por lo que no se pueden administrar conjuntamente por el riesgo de toxicidad por rifabutina (sobre todo uveitis). Indinavir y nelfinavir aumentan aproximadamente los niveles de rifabutina en un 200 por cien, por lo que podrían administrarse conjuntamente reduciendo a la mitad la dosis de rifabutina

Recomendaciones terapéuticas

La rifampicina es un componente esencial del tratamiento antituberculoso. Las pautas que incluyen rifampicina son significativamente mejores que las que no la contienen, ya que producen una esterilización más rápida del esputo y permite limitar el tratamiento a 6-9 meses. Como se ha señalado previamente, una pauta que no incluya rifampicina debiera ser administrada durante 18-24 meses. Es, por tanto, importante intentar mantener la rifampicina en el régimen.

Con esta finalidad se han elaborado y publicado recomendaciones, tanto por parte de los CDC como por el Departamento de Salud de la Ciudad de Nueva York. Basándose en las interacciones farmacológicas que hemos comentado, las recomendaciones de estos organismos pueden resumirse en los siguientes puntos: