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La incorporación progresiva de nuevos fármacos activos frente al VIH-1, y los esquemas terapéuticos que combinan varios de ello, han cambiado sustancialmente las perspectivas de hace pocos años. De ser una enfermedad de pronóstico uniformemente fatal, se ha pasado a contemplar como una patología crónica, y se especula sobre la posibilidad de lograr la erradicación del virus en un futuro.

Los resultados de los ensayos clínicos a largo plazo muestran que los pacientes que toleran la medicación pueden conseguirse el objetivo principal del tratamiento: mantener niveles indetectables de carga viral en plasma durante largos periodos de tiempo. Sin embargo, la utilización del tratamiento antiretroviral en la práctica clínica diaria plantea problemas variados:

1. imposibilidad de alcanzar viremia indetectable hasta en un 50 por ciento de los casos.

4. dificultad de cumplimentar correctamente (adherencia) estos regímenes complejos.

No constituye una sorpresa que el tratamiento antirretroviral genere problemas de mal cumplimiento. El problema no es nuevo y se ha observado previamente en la mayoría de enfermedades crónicas que requieren tratamientos prolongados (tuberculosis, hipertensión arterial, osteoartrosis, etc). En estas enfermedades las principales características de un régimen terapéutico que predicen la no adherencia, entre otros, incluyen:

El tratamiento antirretroviral reúne todos y cada uno de estos criterios, y se podría considerar como el prototipo de tratamiento de difícil cumplimiento. La mala adherencia se asocia con una supresión incompleta de la replicación vírica, con el subsiguiente desarrollo de resistencias a los antivirales actualmente disponibles, y por resistencia cruzada a otros de la misma familia que el paciente nunca ha recibido previamente (19).

Ello explica el fracaso terapéutico, la posible transmisión de cepas resistentes y una inadecuada utilización de los recursos económicos. Con el fin de diseñar estrategias que optimicen la adherencia, y en esta función la Atención Primaria tiene importancia capital, se han evaluado algunos factores que pueden predecir el mal cumplimiento del tratamiento antirretroviral:

– Características dependientes del paciente: grado de conocimiento y confianza sobre la efectividad del tratamiento, rechazo del diagnóstico o del tratamiento, falta de motivación, insuficiente comprensión de la enfermedad y su terapia. No son factores predictores, en cambio, de mala adherencia la edad, el sexo, la raza, el nivel de educación, la ocupación o el nivel socioeconómico.

– Características dependientes del médico: confianza en los regímenes terapéuticos y en la importancia de la adherencia, información y accesibilidad adecuada, ofrecer alternativas y consensuar pautas y dosis terapéuticas adaptadas.

– Características dependientes de la enfermedad: estadios precoces, asintomáticos de la enfermedad son más dificultosos para lograr una correcta cumplimentación.

– Características dependientes del régimen terapéutico: número de medicamentos, frecuencia de dosificación, frecuencia y gravedad de los efectos indeseables, etc se han identificado como variables relacionadas con la cumplimentación de la terapia.

Es imprescindible que en el momento de la dispensación y prescripción de los fármacos se ofrezca una información detallada y adecuada accesibilidad en todos los aspectos relacionados con la terapia. Para mejorar la adherencia puede actuarse sobre cualquiera de los aspectos mencionados, o mejor, en todos ellos. El médico debe proporcionar al paciente información sobre las características de la medicación antirretroviral, sus objetivos, los efectos secundarios y forma de evitarlos, su eficacia e impacto sobre el control de la enfermedad y la importancia de la correcta cumplimentación (19).

Otro aspecto de especial interés sobre el que se puede actuar es en la propia medicación. Un régimen terapéutico sencillo puede mejorar la adherencia. El grado en que un régimen altera las rutinas diarias y el estilo de vida de los pacientes es de tremenda importancia. Debe intentarse la administración de la medicación reduciendo el número de pastillas y el número de dosis tanto como sea posible. De estudios realizados con otras enfermedades crónicas se ha llegado a la conclusión que los regímenes que se administran en una única dosis diaria son los que se asocian con una mejor cumplimentación, y que los que implican dos dosis al día se cumplen mejor que los de tres dosis.

Se espera disponer pronto de métodos eficientes que ayuden a medir adecuadamente el grado de adherencia, dadas las importantes limitaciones que tienen cualquiera de los sistemas actualmente disponibles. En la terapia antirretroviral es deseable que la cumplimentación se aproxime al 100 por ciento (es decir que no se pierdan dosis, nunca), pero pueden tolerarse pérdidas de dosis inferiores a un 10 por ciento

Al no existir un único método fiable es recomendable utilizar varias técnicas como la entrevista y el cuestionario estructurado, el recuento de la medicación sobrante, la asistencia a las citas de controles analíticos y de dispensación de fármacos, así como la rigurosidad en la asistencia a los consultas periódicas y evolución clínica y analítica del paciente.

El problema de la adherencia, como tantas otros aspectos relacionados con la infección por el VIH-1, viene a demostrar la necesidad de aunar los esfuerzos procedentes de varios frentes (equipos multidisciplinarios que integren a médicos, enfermeras, farmacéuticos. psicólogos y personal de soporte) para seguir ganando terreno a la enfermedad (19). Es fundamental una adecuada coordinación entre todos los estamentos implicados, y al detectar una falta de adherencia debe intervenirse de forma activa para corregirla. En situaciones extremas debe valorarse la suspensión de todo el tratamiento antirretroviral.

Médico y paciente deben sopesar riesgos y beneficios de la terapia antiviral antes de su inicio. El paciente debe estar convencido de su eficacia y correcta realización, conociendo los efectos secundarios y la forma de evitarlos. Cuando iniciar y con qué régimen son decisiones fundamentales que pueden comprometer opciones futuras (20). El lema, tan frecuentemente citado de "Golpear fuerte, golpear inteligentemente, golpear pronto al VIH-1", queda actualmente mediatizado por una serie de hechos como los siguientes:

1. Tratar todos los pacientes sintomáticos (incluida infección primaria); y aquéllos asintomáticos dependiendo del pronóstico y su capacidad para cumplimentar correctamente la terapia.

2. Es recomendable el tratamiento según las cifras de linfocitos CD4+ y carga viral (Tabla III). Se puede considerar el posponer el inicio hasta que la cifra de linfocitos CD4+ sea inferior a 350 x 10⁶/L.

3. Valorar terapias con más de 3 fármacos con cargas virales elevadas (> 100000 copias/ml ó 5 log₁₀).

4. Definir objetivos, y lograrlos (carga viral indetectable en plasma, < 50 copias/ml) siempre que sea posible. Es recomendable el cambio precoz del régimen terapéutico si no se logran los objetivos marcados, mientras las opciones disponibles sean válidas.

5. En pacientes pretratados, debe aspirarse a objetivos más modestos (mantener cargas virales bajas: < 5000, < 1000 copias/ml), dependiendo de los resultados de resistencias adquiridas por parte del virus y alternativas/fármacos nuevos disponibles.

6. Las pautas terapéuticas de inducción-mantenimiento no han tenido éxito hasta la fecha.

7. La disponibilidad de pruebas de resistencia fenotípicas y genotípicas, probablemente ayuden a elegir la mejor opción terapéutica en determinados grupos de pacientes.

Los criterios virológicos e inmunológicos para recomendar la terapia antirretroviral de alta eficacia (HAART, siglas en inglés de highly active antiretroviral therapy) pueden consultarse en la Tabla III. En general, la cifra de linfocitos CD4+ y especialmente la carga viral son predictores independientes de progresión clínica (20).

Actualmente se dispone de variados y diversos fármacos activos frente al VIH-1, que básicamente pertenecen a 3 familias, y actúan inhibiendo las enzimas transcriptasa inversa y la proteasa del virus (Tabla IV).

TABL

TABLA IV.
CARACTERÍSTICAS DE LOS PRINCIPALES FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES COMERCIALIZADOS HASTA LA FECHA

Nombre químico	Nombre comercial	Familia	Dosis recomendada	Principales efectos 2º	Recomendaciones dietéticas	Comentarios
Zidovudina (AZT)*	Retrovir	Analogo nucleósidos (AN)	250-300 mg/12h	Anemia, neutropenia macrocitosis, miopatía,cefalea.	Preferible estómago vacío.	Alta prevalencia de resistencia 1ª en ciertas áreas geográficas.
Didanosina (DDI)*	Videx	AN	200 mg/12h ó 400 mg/d ($)	Nauseas/vómitos, neuropatía periférica, pancreatitis.	Ingerir con estómago vacío (30-60 minutos antes comidas).	Demostrada similar eficacia en dosis única diaria.
Zalcitabina (DDC)*	Hivid	AN	0.75 mg/8h	Neuropatía periférica, estomatitis ulcerativa, pancreatitis.	Preferible estómago vacío.	Absorción alterada por antiácidos.
Estavudina (D4T)*	Zerit	AN	40 mg/12h ($)	Neuropatía periférica	No	No asociar a AZT.
Lamivudina (3TC)*	Epivir	AN	150 mg/12h	Escasos.	No	Activa frente a virus hepatitis B.
AZT+3TC (300/150 mg)*	Combivir	AN	1 comp/12h	Igual que AZT/3TC.	No	Activo en asociación con ABV (pauta de 3 ANs).
Abacavir (ABV)* hipersensibilidad	Ziagen	AN	300 mg/12h	Rash, fiebre, síndrome de hipersensibilidad (5%).	No	Sindrome de hipersensibilidad: No reinstituir nunca.
Nevirapina (NVP)*	Viramune	No análogo nucleósidos (NAN)	200 mg/12h (200 mg/d durante 15 primeros días).	Rash, síndrome Stevens-Johnson, hepatotoxicidad.	No	Rash grave: No reinstituir nunca. Interacción con metadona.
Efavirenz (EFV)*	Sustiva	NAN	600 mg/noches	Cefalea, alteraciones oníricas, confusión, rash.	No	Interacción con metadona.
Indinavir (IDV) &	Crixivan	Inhibidor proteasa (IP)	800 mg/8h	Nauseas/vómitos, nefrotoxicidad, litiasis renal, hiperbilirrubinemia benigna.	Ingerir con estómago vacío (1 h antes ó 2 después de comidas).	Requerimientos de alta ingesta líquidos. No restricciones dietéticas y dosis cada 12 h, en asociación con otros IP (RTV).
Ritonavir (RTV) &	Norvir	IP	600 mg/12h	Nauseas/vómitos, diarrea, dolor abdominal, hepatotoxicidad, hipertrigliceridemia, disgeusia, parestesias periorales.	Ingerir con comidas.	Reducción dosis en asociación con otros IP (RTV-SQV: 400- 400 mg/ 12h; RTV-IDV: 400- 400 mg /12h ó 100- RTV-NFV: 400-750 mg/12h). 800 mg/12h.
Saquinavir (SQV)-cápsula dura &	Invirase	IP	600 mg/8h	Nauseas/vómitos, dolor abdominal, diarrea, cefalea.	Ingerir con comidas grasas	Escasa biodisponibilidad. Reducción dosis en asociación con otros IP (RTV-SQV: 400- 400 mg/ 12h; NFV-SQV 1.250- 1.000 mg/12h).
Saquinavir (SQV)-cápsula blanda &	Fortovase	IP	1200 mg/8h	Nauseas/vómitos, dolor abdominal, diarrea, cefalea.	Ingerir con comidas grasas.	Mayor biodisponibilidad. Reducción dosis en asociación con otros IP (RTV-SQV: 400- 400 mg/ 12h; NFV-SQV 1.250- 1.200 mg/12h).
Nelfinavir (NFV) &	Viracept	IP	750 mg/8h ó 1.250 mg/12h	Diarrea.	Ingerir con comidas	Necesidad de antidiarreícos, en ocasiones.

($) Reducción dosis con peso < 60 kg (DDI: 125 mg/12h o 250 mg/d; D4T 30 mg/12 h); * inhibidor transcriptasa inversa; & inhibidor proteasa.

A) Los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos son: zidovudina (AZT), didanosina (DDI), zalcitabina (DDC), estavudina (D4T), lamivudina (3TC) y abacavir. Son inhibidores competitivos de dicho enzima, se fijan a las fibras de ADN en formación e impiden la incorporación de nucleótidos a las mismas. Para ser activos, deben ser fosforilados por la enzima timidina quinasa celular. Su mayor beneficio se obtiene en régimen de multiterapia. En 1987 la zidovudina (AZT) fue el primer fármaco comercializado eficaz contra el VIH-1. Desde 1996 disponemos de nuevos fármacos eficaces, y que en régimen de combinación han cambiado las perspectivas de la enfermedad.

B) Los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos son: nevirapina, efavirenz y delavirdina. Son inhibidores no competitivos del enzima que no requieren fosforilación para ser activos. Su mayor rendimiento se obtiene en terapia combinada. La capacidad del virus de hacerse resistente a ellos con la aparición de una única mutación en su genoma (fármacos de baja barrera genética) hace de especial importancia la correcta adherencia a su posología.

C) Los inhibidores de la proteasa (IP) han supuesto una auténtica revolución en la terapia, al posibilitar terapias de combinación de gran eficacia. Actualmente están disponibles: indinavir, saquinavir en forma de cápsula dura y de cápsula blanda (gelatina) con mayor biodisponibilidad, ritonavir y nelfinavir. Amprenavir será el próximo comercializado. Inhiben de forma competitiva la proteasa, dando lugar a viriones inmaduros, no viables. Son metabolizados en el hígado por el sistema del citocromo P-450, lo cual explica las numerosas interacciones que presentan. La combinación entre diversos inhibidores de la proteasa (ver Tabla IV) como, por ejemplo, ritonavir+saquinavir, ritonavir+indinavir, nelfinavir+saquinavir, y los nuevos fármacos en investigación ABT-378+ritonavir y BMS-232632 permitirán reducir las dosis y número de pastillas, espaciar las mismas, reducir los efectos secundarios, evitar restricciones dietéticas e incrementar la potencia antiviral. Los IP reducen de forma rápida y acusada la carga viral, posibilitando el incremento de linfocitos CD4+, lo cual ha disminuido la morbimortalidad atribuible al VIH-1.

Las principales características de estos fármacos, así como su posología recomendada y efectos secundarios más frecuentes pueden consultarse en la Tabla IV.

Se debe iniciar tratamiento urgente en todos los pacientes que hayan desarrollado algún síntoma debido a la inmunosupresión o en los que el deterioro del sistema inmune ponga en peligro al paciente, en un corto espacio de tiempo, de desarrollar complicaciones y/o muerte (20).

En general, se suele tratar a los pacientes cuando los linfocitos T CD4+ caen por debajo de 500-350 células/mm³ y la CV es superior a 10.000 ó 20.000 copias/ml (Tabla III). Existen corrientes más agresivas que recomiendan tratamiento a cualquier paciente infectado, y está en evaluación la mejor estrategia con el paciente que debuta con una primoinfección (si sólo tratar en el momento agudo o prolongar el tratamiento de por vida). También deben recibir tratamiento los individuos que sufran una exposición de riesgo con material que pueda ser infeccioso (profilaxis postexposición), las mujeres embarazadas al menos en las últimas semanas del embarazo y los niños recién nacidos de madres infectadas (20).

Durante estos años la utilización de los nuevos fármacos antirretrovirales (tanto en ensayos clínicos como en la práctica diaria) ha evolucionado desde la monoterapia con análogos de los nucleósidos (AN) hasta las pautas actuales de inicio con triple terapia que incluye 2 AN+ 1 IP, 3 AN ó 2 AN+ 1 inhibidor de la retrotranscriptasa no nucleósído (NAN). En pacientes con CV elevadas (> 5 log 10 copias/ml) se ha valorado iniciar cuádruple terapia con 2 AN+ 2IP.

Hoy en día el estándar de tratamiento lo constituyen las triples terapias de inicio. Como es fácil deducir, las posibles combinaciones de fármacos tanto de inicio como de rescate son múltiples, por lo que a la hora de decidir un tratamiento es necesario:

Elegir un régimen terapéutico que produzca una máxima supresión de la carga viral (< 20-50 copias/ml), durante el mayor tiempo posible.

1. Conocer las evidencias que existen de cada fármaco en cuanto a potencia antiviral, propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, toxicidad y desarrollo de resistencias sólo y en combinación.

2. Evaluar individualmente a cada paciente valorando los riesgos y beneficios de tratar, no tratar o tratar de forma insuficiente.

3. Decidir finalmente un régimen adecuado (a su medida), y seguir estrechamente al paciente controlando carga viral, evolución inmunológica, desarrollo de efectos secundarios, cumplimiento del tratamiento, calidad de vida y utilización de recursos sanitarios.

4. En un futuro próximo es posible que se monitorice al paciente con tests de sensibilidad-resistencia a antirretrovirales, y estos sean los que marquen las pautas terapéuticas.

El optimismo aportado por los descubrimientos recientes se ha visto empañado por la descripción del resistencias por el VIH-1 a los fármacos antirretrovirales en uso. El desarrollo de resistencias por el VIH constituye, de hecho, la principal amenaza para la eficacia a largo plazo del tratamiento antirretroviral. Con escasas excepciones (alteraciones de la absorción, interacciones medicamentosas o modificaciones del metabolismo de los fármacos), puede afirmarse que en el fracaso de un régimen terapéutico subyace una de las siguientes causas: mal cumplimiento por parte del paciente o aparición de resistencias.

La resistencia a fármacos antirretrovirales puede ocasionar el fracaso del tratamiento y limitar las opciones para regímenes futuros alternativos. Aunque no es la única causa de fracaso terapéutico, debe considerarse en todo paciente que presenta cargas virales persistentemente elevadas, y en aquellos que siguieron terapias secuenciales o con escasa adherencia al mismo.

Las personas infectadas por el VIH-1 presentan una población viral heterogénea, que se denomina quasiespecies. Son múltiples variantes víricas, genéticamente distintas, que han evolucionado desde el inóculo inicial. Su existencia se debe a que la transcriptasa inversa no posee ningún mecanismo regulador, y por lo tanto comete errores de transcripción. Esto únicamente sucede en los virus ARN, ya que los virus ADN sí poseen dichos mecanismos reguladores. Como resultado de ello, cada vez que un virus ARN se replica, se produce una nueva copia diferente de la progenitora en un promedio de un nucleótido. Con esa alta tasa de replicación no es sorprendente su gran capacidad de mutación genómica y adquisición de resistencias a los diversos antivirales disponibles.

La aparición de resistencia es altamente predictora de fracaso terapéutico, y en la actualidad puede ser determinada en el laboratorio mediante tests especiales que miden la sensibilidad de la cepa viral del propio paciente frente a diversos fármacos (resistencia fenotípica) o determinación de mutaciones genómicas que se correlacionan con resistencia a determinados antivirales (resistencia genotípica). Una adecuada interpretación de estos resultados puede reducir el coste y efectos secundarios del tratamiento, evitando aquellos fármacos que a priori serán menos eficaces.

Recientemente se ha observado que en pacientes con supresión viral adecuada (por debajo de 50 copias/ml) no existe evidencia fidedigna de aparición de mutantes resistentes, aún a pesar de la persistencia de virus con capacidad replicativa. En cambio, los pacientes que presentan niveles detectables de carga viral tienen replicación evidente y evolución viral.

Es importante señalar que en más del 20 por ciento de las personas en las que fracasa una pauta de combinación de tres antirretrovirales no se detectan mutaciones que codifiquen resistencia a fármacos, sugiriendo el mal cumplimiento como causa alternativa. Los médicos prescriptores de fármacos antirretrovirales deben contemplar, como elementos claves de sus recomendaciones, el conseguir la buena adherencia del paciente y evitar el desarrollo de resistencias. Los dos objetivos, además, se encuentran relacionados entre sí.

¿Qué puede hacerse para evitar que el VIH-1 se haga resistente a los antirretrovirales?.

La respuesta es simple: inhibir tan profundamente como se pueda la replicación del virus, lo que en la práctica clínica se traduce en conseguir niveles de carga viral que resulten indetectables por los métodos de medición actuales. A menor cantidad de virus en plasma, menores son las posibilidades de mutaciones y por tanto de desarrollo de resistencias.

Por un lado, los métodos de detección de carga viral actualmente disponibles tienen límites de detección de 50 copias de ARN del virus por mililitro de plasma, y la replicación del virus con el consiguiente riesgo de desarrollo de resistencia, puede persistir a niveles reducidos. Es de esperar que en breve se disponga de métodos ultrasensibles de medición de carga viral (< 20 ó < 5 copias) que ayuden a minimizar ese riesgo.

En segundo lugar, la persistencia del virus en determinadas células y "santuarios" hace posible la aparición de resistencias aún cuando la carga viral plasmática se encuentre en niveles indetectables.

Pero ¿cuál es el mejor modo de garantizar niveles indetectables de carga viral plasmática? A este respecto, se han elaborado y difundido una serie de recomendaciones que podrían resumirse en los siguientes puntos:

1. El mejor momento de lograr la supresión completa de la replicación es el inicio de tratamiento antirretroviral, en pacientes no tratados previamente. "El primer golpe es la mitad de la batalla" es el modo de expresarlo de algunos autores.

2. Cuando se inicia un tratamiento antirretroviral debe escogerse una combinación cuyas características (potencia, capacidad aditiva o sinérgica, etc) hagan probable la supresión prolongada de la replicación viral. En ese sentido, conviene recordar que las combinaciones dobles de antirretrovirales estudiadas hasta hoy son menos potentes que las combinaciones triples, y que éstas logran un beneficio clínico significativamente mayor a medio (y probablemente largo) plazo. Determinados fármacos, cuya capacidad de inducir resistencias es mayor, y se conocen como de baja barrera genética (3TC, EFV, NEV; ver tabla IV), deben reservarse para ser utilizados en combinaciones altamente supresoras.

3. Se debe reflexionar bien sobre la pauta inicial de tratamiento, ya que si ésta no logra la supresión completa pueden quedar comprometidas opciones posteriores. Muy al contrario de lo que el optimismo inicial hizo suponer, el número de combinaciones posibles, sin problemas de resistencia cruzada, es muy limitado. Debe considerarse el problema de antagonismo y resistencia cruzada entre los análogos de nucleósidos, y que la resistencia a un inhibidor de la proteasa es cruzada con el resto de fármacos de la misma familia en un elevado número de casos.

4. Deben plantearse modificaciones del tratamiento ante la evidencia de fracaso del tratamiento, habitualmente detectado por un aumento de los niveles de carga viral plasmática. Las modificaciones deben incluir la incorporación (adición o sustitución) de al menos dos fármacos nuevos a los que el paciente no se haya expuesto previamente y que no tenga resistencia cruzada con los fármacos utilizados con anterioridad.

Aunque el problema de las resistencias es grave, en principio no parece ser inevitable si se utilizan los fármacos de los que disponemos de modo juicioso, especialmente en los primeros momentos del tratamiento. Si no aparecen problemas de intolerancia o toxicidad, la supresión de la carga viral y los beneficios clinicos asociados puede durar largo tiempo, permitiendo una vida de duración y calidad "normal" en nuestros pacientes (20).

La toxicidad asociada con la medicación antirretroviral constituye un motivo importante de cambio de medicamentos. Entre el 5 por ciento y el 45 por ciento de los pacientes que toman algún fármaco antirretroviral desarrollan efectos indeseables.

Resulta más significativo todavía, en diferentes estudios tanto observacionales como ensayos clínicos, el dato que entre el 3 por ciento y el 25 por ciento de los pacientes suspenden el tratamiento con un fármaco antirretroviral a causa de los efectos tóxicos. Por este motivo, es importante conocer el manejo de las toxicidades que se asocian a los fármacos anti-VIH (20).

Probablemente el modo más práctico de abordar el tema sea agrupando por tipo de efectos indeseables. En la tabla IV se muestran los efectos tóxicos más frecuentemente asociados con el tratamiento antirretroviral. Aunque potencialmente cualquier fármaco puede producir cualquier efecto indeseable, se señalan aquéllos que con mayor frecuencia se asocian con el efecto señalado.

En general, en el caso de tener que sustituir un medicamento por otro a causa de los efectos indeseables, debe utilizarse uno que no tenga "toxicidad cruzada" (por ejemplo, neurotoxicidad de ddI y ddC, alteraciones metabólicas asociadas con aparentemente todos los inhibidores de la proteasa). El desarrollo de un efecto indeseable no significa obligatoriamente la necesidad de sustituir el fármaco, ya que en la mayor parte de los casos el efecto es leve y manejable con tratamiento sintomático (por ejemplo, la diarrea asociada con nelfinavir, la toxicidad del SNC de efavirenz, la nefrolitiasis de indinavir, la intolerancia digestiva de ddI o ritonavir, etc).