Sida

Tratamiento de las infecciones oportunistas

Neumonía por P. carinii

Como norma general, el tratamiento de la neumonía por P. carinii debe basarse en un diagnóstico confirmado microbiológica o histológicamente, lo cual debe intentarse aún iniciado el tratamiento.

El amplio número de patógenos que producen cuadros similares y que precisan tratamientos diversos, la alta frecuencia de efectos indeseables de los fármacos que se usan y la necesidad de utilizar esteroides en muchos pacientes deben considerarse como razones en contra del uso indiscriminado de tratamiento anti-pneumocystis empírico.

Los dos fármacos fundamentales en el tratamiento de la enfermedad son el trimetoprim-sulfametoxazol (cotrimoxazol) intravenoso a dosis de 20 mg/kg/día de trimetroprim y 100 mg/kg/día de sulfametoxazol, dividido en 3 ó 4 tomas al día, y la pentamidina. En caso de no existir problemas de absorción, se puede usar la vía oral en el tratamiento de neumonías leves o moderadas. Los pacientes que completan el tratamiento habitual de 14-21 días, tienen una tasa de curaciones del 90 por ciento, pero desgraciadamente hasta el 50 por ciento de los pacientes desarrollan efectos indeseables, sobre todo toxicidad cutánea o intolerancia digestiva, que con frecuencia obligan a suspender el tratamiento.

En caso de mala respuesta o intolerancia, la alternativa es el isotionato de pentamidina por vía intramuscular o intravenosa lenta. La tasa de curaciones con pentamidina es similar a la del cotrimoxazol, pero la frecuencia y, sobre todo, la gravedad de efectos indeseables (insuficiencia renal, hipoglucemia, pancreatitis, arritmias) es mayor.

La estrategia de tratamiento debe decidirse en función de si la neumonía por P. carinii es grave (PaO2<70 mm Hg) o es de carácter leve o moderado (PaO2 >70 mm Hg). En cuadros graves el tratamiento de elección es el cotrimoxazol intravenoso asociado a esteroides. En pacientes con sida, los esteroides mejoran notablemente la supervivencia cuando la PaO2 es inferior a 70 mm Hg, si se introducen junto con el tratamiento antibiótico en las primeras 72 horas. Se administran a dosis de 40 mg de prednisona cada 12 horas durante 5 días, con reducción de dosis progresiva hasta suprimirlos en dos semanas. En caso de intolerancia al cotrimoxazol, se utilizará la pentamidina, a pesar de su toxicidad. La respuesta con uno u otro fármaco suele producirse a partir de los cuatro días de tratamiento y son frecuentes signos de empeoramiento en los primeros días.

Se debe considerar fallo terapéutico el empeoramiento a partir del quinto día de tratamiento o la ausencia de mejoria en los primeros diez días. En el caso de fallo terapéutico no parece que la asociación de los dos medicamentos o el cambio de uno a otro se asocie con mayor proporcion de éxitos. En estas circunstancias, puede considerarse la administración de trimetrexate (45 mg/m²) asociado a ácido folínico (80 mg/m²) o la combinación de dapsona (100 mg/día)-trimetoprim (20 mg/kg/día).

En neumonías leves o moderadas, trimetoprim-sulfametoxazol es también el fármaco de elección, y puede administrarse por vía oral. En caso de intolerancia, la atovacuona o las combinaciones de dapsona-trimetoprim a las dosis mencionadas o clindamicina (600 mg/6h)-primaquina (15 mg/día) son alternativas válidas para mantener la administración oral y el tratamiento extrahospitalario.

La profilaxis primaria se administra a sujetos con infección por VIH con <200 linfocitos CD4+/mm³, <14 por ciento linfocitos CD4+ o con candidiasis orofaríngea u otros síntomas menores, antes de que padezcan un primer episodio de la enfermedad. Por otro lado, como ninguno de los fármacos utilizados en el tratamiento de la neumonía por P. carinii es capaz de eliminar el microorganismo, las recidivas son muy elevadas mientras dure la inmunosupresión. La profilaxis secundaria (o tratamiento de mantenimiento) se administra a personas que han padecido un primer episodio de pneumocistosis y en los que persisten los factores de riesgo.

El medicamento más eficaz tanto para la profilaxis primaria como secundaria de la neumonia por P. carinii es el cotrimoxazol, en administración diaria o tres días por semana. Además ofrece protección frente a otros patógenos oportunistas, como Toxoplasma gondii.

En los pacientes con sida su eficacia en prevenir la enfermedad es próxima al 100 por ciento, si el paciente toma y tolera adecuadamente la medicación. En pacientes intolerantes al cotrimoxazol, la dapsona por vía oral con o sin pirimetamina asociada, o la pirimetamina-sulfadoxina pueden ser alternativas orales válidas. La administración de esta última puede producir efectos indeseables graves (reacción cutáneas extensas, síndrome de Stevens-Johnson). Finalmente, la pentamidina en aerosol o por vía intravenosa, administrada cada 4 semanas, puede ser útil en pacientes que no toleren la medicación oral. Aunque constituye una alternativa cómoda y bien tolerada, su eficacia es menor.

En los últimos tiempos, con la disponibilidad de eficaces tratamientos antirretrovirales combinados que suprimen la carga viral y producen una adecuada y mantenida elevación de los linfocitos CD4+, se ha planteado la suspensión de la profilaxis anti-pneumocystis mientras se den unas condiciones de seguridad. Aquellos pacientes que reciben un tratamiento antiviral eficaz, mantienen cargas virales bajas (inferior a 5000 copias RNA viral/ml o mejor indetectables), y presentan una elevación sostenida de linfocitos CD4+ por encima de 200/ml pueden suspender la profilaxis primaria (todavía está en estudio la suspensión de terapias supresivas o secundarias) sin complicaciones destacables (9). También la retirada de otros tipos de profilaxis puede ser razonable en determinados contextos (10,15).

Enfermedad por Mycobacterium tuberculosis complex

La respuesta al tratamiento antituberculoso suele ser favorable en los pacientes coinfectados por el VIH, aunque parece existir mayor riesgo de recidivas si se utilizan pautas de 6 meses. Por ello el tratamiento debe prolongarse 9 meses, y al menos 6 meses tras la negativización de los cultivos.

Ha existido mucha controversia sobre si deben utilizarse 3 ó 4 fármacos en el tratamiento y distintos estudios no han demostrado diferencias. Deben utilizarse 4 fármacos si existe una tasa de resistencias primarias a isoniazida mayor del 4 por ciento. Por ello, el tratamiento estándar es el uso de isoniazida (Inh), rifampicina (Rif) y Pirazinamida (Pza) durante 2 meses, y continuar 7 meses más con Inh y Rif.

Es necesario un control estrecho del tratamiento, tanto por la posibilidad de efectos adversos (hepatitis por Inh o Rif, neuropatía por Inh) como de fracaso del tratamiento (malabsorción, falta de adherencia). En algunos estudios, más del 30 por ciento de los pacientes incumplen el tratamiento, por lo que debería aplicarse tratamiento directamente supervisado (DOT, siglas en inglés) a todos los pacientes. Si esto no fuera posible, al menos debería instaurarse en los de mayor riesgo de abandono (adictos a drogas, indigentes, alcohólicos, incumplidores previos). Igualmente, deben determinarse las sensibilidades de la cepa en todos los pacientes VIH (+), dada el riesgo de contagio con cepas resistentes o el desarrollo de resistencias secundarias por abandono del tratamiento previos, recepción de profilaxis previa, contacto con cepas de M. tuberculosis resistente u hospitalización en centro con brote previo de tuberculosis resistente.

Quedan todavía algunos aspectos de importancia práctica, como la mejor combinación antirrretroviral para el tratamiento de los pacientes con tuberculosis, sobre los que se espera información en el futuro inmediato.

Candidiasis mucosa

Los nuevos azoles (fluconazol e itraconazol) son eficaces en pautas de 5-7 días para el tratamiento de la candidiasis orofaríngea.

Cuando existe afectación esofágica puede precisarse una mayor duración de la terapia (14 días). Otros azoles eficaces, como ketoconazol, presentan ciertos problemas de absorción o interacción medicamentosa, mientras que los tratamientos tópicos con nistatina o clotrimazol se asocian a menor respuesta clínica y recaída precoz.

Criptococosis

El tratamiento de inducción debe hacerse con anfotericina B, preferiblemente en combinación con 5-fluorcitosina, ya que se ha demostrado que es la terapia más potente frente a la meningitis criptocócica.

Estudios aleatorizados que compararon fluconazol (200 mg vo/d tras dosis de carga de 400 mg) con anfotericina B (0.5-1.0 mg/kg día) demostraron una mortalidad similar, aunque con ciertos parámetros favorables a favor de anfotericina B (menor mortalidad en las 2 primeras semanas y más rápida esterilización del LCR).

El fluconazol se tolera mejor que la anfotericina B Otras posibilidades de tratamiento de inducción es el uso de fluconazol a dosis altas (800 mg/día), fluconazol más 5-fluorocitosina o anfotericina B liposomal o en complejo lipídico, especialmente en pacientes sin factores de riesgo de evolución desfavorable.

El asociar flucitosina (dosis de 25 mg/6h por vía oral), y cuyos principales efectos secundarios son granulocitopenia, trombopenia, hepatitis y rash, es controvertido. Requiere medición de niveles séricos (entre 50-100 mg/ml). Muchos clínicos prefieren iniciar la terapia con altas dosis de amfotericina B (0.5-1.0 mg/kg día) con/sín flucitosina, y reservar el fluconazol (400 mg vo/día) como terapia de inicio de los pacientes con formas leves.

Se precisa terapia supresiva crónica tras la fase de inducción, ya que la frecuencia de recidivas es elevada (50-60 por ciento). Después de alcanzar una respuesta clínica, se debe mantener terapia supresiva con fluconazol (200 mg vo/día), que suele ser bien tolerado y es tan efectivo como la anfotericina B semanal.

La próstata es un reservorio del microorganismo que puede ser especialmente difícil de erradicar, y desde donde pueden producirse recidivas. Aunque la determinación de resistencias de criptococo no está estandarizada, distintos estudios han demostrado mejor respuesta clínica en aquellos episodios producidos por cepas sensibles.

Infecciones bacterianas

Las pautas antibióticas recomendadas dependen del tipo de infección y patógeno identificado. En la sección clínica donde se describen cada una de ellas, se comenta someramente la pauta terapéutica más recomendable.

Enfermedad diseminada por Mycobacterium avium

Hasta 1992 en que comenzaron a utilizarse los nuevos macrólidos (claritromicina, azitromicina) no existía ninguna terapia suficientemente eficaz. Se utilizaban pautas múltiples con 4 ó 5 fármacos que lograban ciertas respuestas clínicas y microbiológicas en un tercio de los pacientes.

Los primeros ensayos con claritromicina lograban mantener al 60 por ciento de los pacientes con cultivos negativos a los 3 meses, pero cuando se producía la recidiva, ésta era producida por cepas resistentes a este fármaco. Diversos ensayos clínicos se iniciaron para intentar establecer la combinación más eficaz. Algunos autores han recomendado añadir rifabutina, a la claritromicina y etambutol como tercer fármaco antimicobacteriano. Las tasas de recidiva y curación eran similares en el grupo con 2 ó 3 fármacos. Por ello, parece que la combinación de claritromicina + etambutol es tan eficaz como esta combinación con un tercer fármaco como rifabutina o clofacimina en el tratamiento de la enfermedad por MAC. La adición del tercer fármaco no parece por tanto justificada, coincidiendo con la impresión clínica.

La sintomatología sistémica suele mejorar con el tratamiento, aunque puede no ser evidente hasta la 4ª o 6ª semana. La recomendación terapéutica, hasta la aparición de las terapias antirretrovirales de alta eficacia, era mantener el tratamiento de por vida. La reconstitución inmunológica, que logran las nuevas combinaciones antirretrovirales, permiten plantearse en la actualidad la retirada de dichas pautas supresivas(15).

Infecciones por VHS y VVZ

El diagnóstico de certeza es deseable antes de instaurar una terapia, y se basa en la demostración de infección por VHS con tinción de Tzanck o con anticuerpos monoclonales frente a los virus VHS-1 y VHS-2, dada la relativamente alta frecuencia de localizaciones atípicas. El cultivo es útil para lograr una correcta identificación de la cepa viral y permitir la realización de pruebas de sensibilidad.

Las pruebas de sensibilidad a antivíricos, cuando puedan ser realizadas, son de utilidad, ya que en estos pacientes se dan todos los factores de riesgo para la aparición de resistencias a los antivíricos habituales. El tratamiento se basa en aciclovir, valaciclovir o famciclovir, generalmente con buena respuesta, aunque dadas las frecuentes recidivas puede estar indicado en algunos pacientes el uso de tratamiento supresivo diario.

El aciclovir oral (200 mg/4h) es muy efectivo en las lesiones herpéticas perineales, orales, digitales, proctitis y esofagitis. La infección herpética diseminada es infrecuente en los pacientes VIH(+). La terapia intravenosa puede ser necesaria en infecciones gastrointestinales graves que impiden la ingesta. La respuesta clínica al aciclovir de los infecciones por cepas sensibles es precoz (3-10 días). El tratamiento debe continuarse hasta que las lesiones hayan cicatrizado o epitelizado. Las recurrencias son frecuentes. En este caso puede ser necesaria la terapia supresiva crónica (aciclovir oral, 200 mg tres o cinco veces al día).

Las cepas resistentes al aciclovir pueden ser tratadas eficazmente con foscarnet. Los pacientes con lesiones recurrentes o persistentes, o con herpes zoster oftálmico son candidatos a terapias con altas dosis de aciclovir oral (800 mg vo cinco veces/día).

Citomegalovirus (CMV)

El tratamiento se basa en el uso de ganciclovir (a dosis de 5 mg/kg IV cada 12h) o foscarnet a dosis altas (60 mg/kg IV cada 8h o 90 mg/kg cada 12 h) hasta el control del cuadro (14-21 días).

El comenzar el tratamiento sin diagnóstico virológico o histológico es razonable ya que el aspecto oftalmológico es muy característico y CMV causa la inmensa mayoría de retinitis en el paciente VIH(+). Ganciclovir y foscarnet son igualmente eficaces en lograr la resolución del cuadro. La aparición de nuevas lesiones o progresión de las preexistentes puede ocurrir durante los primeros días y no implica necesariamente mal pronóstico. Habitualmente se observa notable mejoría de la inflamación, edema y hemorragias antes de acabar la inducción de 21 días.

Debido a que la recidiva es la regla (antes de 2 meses en el caso de la retinitis) está indicado el tratamiento de mantenimiento con uno de los fármacos mencionados a dosis menores. En el caso de recidiva los pacientes suelen responder a nuevos ciclos de inducción. Los principales efectos secundarios del ganciclovir son toxicidad medular (neutropenia y trombopenia), aunque también puede producir confusión, nausea, vómitos, elevación de transaminasas e inhibición de la espermatogénesis.

El foscarnet es nefrotóxico, y puede originar nausea, vómitos, anorexia, convulsiones, hipocalcemia e hipomagnesemia. El foscarnet tiene actividad "in vitro" frente al VIH-1, y ello podría explicar el aparente beneficio sobre la supervivencia en los pacientes que reciben este fármaco, en comparación con los que recibieron ganciclovir en un estudio de retinitis. Se han descrito cepas resistentes a ganciclovir y foscarnet. La asociación de ambos antivirales en combinación tiene efectos sinérgicos.

Recientemente, se ha aprobado el cidofovir para la inducción y mantenimiento de la retinitis por CMV, con la ventaja de permitir una administración semanal o bisemanal, y por tanto evitar la necesidad de implantar un catéter venoso. Por el contrario tiene inconveniente de una alta nefrotoxicidad.

El uso de implantes intraoculares o inyección intravítrea de ganciclovir, que ahorra la administración intravenosa u oral y aumenta la eficacia local, es otra posibilidad terapéutica, pero que no evita las recidivas extraoculares. Dada la alta frecuencia de enfermedad, la necesidad de tratamiento de mantenimiento y las secuelas que conlleva, la quimioprofilaxis con ganciclovir oral podría ser de utilidad.

Criptosporidiasis

El tratamiento de la criptosporidiasis ha sido un fracaso hasta hace poco tiempo.

El tratamiento se basaba en el uso de la paromomicina, aminoglucósido no absorbible que logra la curación en menos del 20 por ciento y cierta mejoría en un 40 por ciento adicional. No se conoce el papel in vivo de agentes eficaces in vitro, como la azitromicina. El uso de octreótido vía subcutánea fue utilizado durante un tiempo en la terapia. No existe quimioprofilaxis eficaz, aunque la profilaxis cruzada frente a M. avium con macrólidos puede disminuir su incidencia.

Debe evitarse el consumo de agua no potabilizada y el contacto con cachorros de animales que presenten diarrea. La recuperación inmunológica que producen las nuevas terapias de alta eficacia, con importante elevaciones de CD4+, ha hecho que la incidencia de esta complicación se haya reducido mucho.

Toxoplasmosis

En numerosas ocasiones se realiza un diagnóstico y tratamiento tentativo, ya que la biopsia cerebral tiene importante morbilidad y puede dar falsos negativos. La toxoplasmosis es causa frecuente de lesiones en sustancia gris y las imágenes por técnicas de imagen son muy sugestivas.

Por ello es razonable iniciar tratamiento empírico con pirimetamina (200 mg vo el primer día, seguido de 50-100 mg/d) y sulfadiacina (1-2 g vo/6h). Si no existe mejoría clínica y radiológica a los 14-21 días, deberá realizarse biopsia cerebral para determinar la etiología precisa del cuadro (otra infección oportunista diferente, coexistencia de dos IO o neoplasia). Los corticoides se utilizan en ciertos casos de deterioro neurológico progresivo o cuando existan datos de hipertensión intracraneal. Puede ser necesaria medicación anticonvulsivante. En los pacientes que responden a la terapia antitoxoplasma, ésta debe mantenerse de por vida, ya que las recidivas son frecuentes en las mismas localizaciones, incluso tras terapias supresivas prolongadas durante 8-12 meses.

Los fracasos terapéuticos son raros en los pacientes capaces de tolerar la sulfadiazina y pirimetamina, y ante una ausencia de mejoría clínica y radiológica debería replantearse el diagnóstico. Las reacciones adversas a la sulfadiacina (leucopenia, rash, hipertransaminasemia, nausea, litiasis renal y nefritis) y a la pirimetamina (leucopenia, trombocitopenia) son frecuentes.

En este caso debe recurrirse a otras alternativas terapéuticas, siendo de segunda elección la asociación de clindamicina y pirimetamina. Otras alternativas son atovaquona y pirimetamina o dapsona y pirimetamina. El cotrimoxazol es útil como profilaxis primaria, antes de que la toxoplasmosis se haya manifestado clínicamente.

La prevención debe basarse en una educación sanitaria que informe sobre correctos hábitos dietético-alimentarios (carnes bien cocinadas, verduras bien lavadas) y de relación con animales (evitar contacto con deyecciones de gatos), especialmente en pacientes con serología IgG negativa. A estos pacientes se les repetirá la serología de forma anual. Está indicada la profilaxis primaria en todos los pacientes con serología IgG positiva y CD4 menores de200/mm³. La eficacia del cotrimoxazol frente a T. gondii y P. carinii (profilaxis cruzada) hace especialmente importante la prescripción de este fármaco cuando esté indicado. Si los pacientes no pueden recibir este fármaco, puede ser útil dapsona diaria y pirimetamina bisemanal.

Las nuevas pautas combinadas de antirretrovirales de alta eficacia, que logran supresión viral mantenida y recuperación inmunológica, pueden hacer replantearse estas estrategias, y ser posible en un futuro no lejano la supresión de la terapia supresiva crónica antitoxoplasma(10).

Aspergilosis

La elevada mortalidad de esta complicación hasta hace poco tiempo, al producirse en pacientes muy deteriorados, hacía frustrante la terapéutica. El uso de anfotericina B ( a dosis de 0.7 mg/kg/día) es la terapia de elección. La dosis total que el paciente debe acumular no está bien definida. El itraconazol a dosis de 600 mg/día puede ser una alternativa válida

Leishmaniasis

Esta enfermedad se ha convertido en un modelo para el estudio de la inmunidad celular.

Los fármacos activos frente a Leishmania sp. actualmente disponibles producen respuesta clínica en el 83 por ciento de los pacientes, pero logran la curación parasitológica únicamente en el 54 por ciento-75 por ciento de los casos. Los compuestos antimoniales pentavalentes (a dosis de 20mg/Kg/d durante 20-28 días) son los más utilizados para el tratamiento de la leishmaniasis visceral, aunque se están describiendo resistencias y fracasos terapéuticos, de forma cada vez más habitual, y los pacientes inmunodeprimidos no responden y sufren efectos secundarios con relativa frecuencia. Los más comunes son dolor abdominal, anorexia, nausea, vómitos, elevaciones de amilasa y lipasa con desarrollo de pancreatitis ocasionalmente, artromialgias, cefalea y malestar general, aunque raramente precisan la suspensión de la terapia.

La anfotericina B, en forma de deoxicolato, se ha utilizado satisfactoriamente en pacientes que fracasan al tratamiento anterior o tienen recidivas. El principal efecto secundario es la nefrotoxicidad y alteraciones electrolíticas que produce. Los estudios disponibles apuntan que las nuevas formulaciones lipídicas son igualmente efectivas con menores efectos indeseables.

La pentamidina es eficaz pero más tóxica que las formulaciones de antimonio. Los efectos secundarios más habituales son cefalea, nausea, vómitos, hipoglucemia por daño directo de células pancreáticas, dolor abdominal y posible colapso vascular si el fármaco se administra rápidamente. Algunos pacientes acaban desarrollando diabetes mellitus por daño irreversible del páncreas endocrino.

Otras alternativas son antimoniales+alopurinol, azoles (itraconazol o ketoconazol)+alopurinol, aminosidina o combinación de antimoniales con IFN-gamma. Existen nuevos fármacos en investigación, como la meltifosina que puede convertirse en el primer fármaco antileishmania eficaz por vía oral.

No existe profilaxis primaria, y a pesar de un cierto beneficio en casos aislados, no se ha demostrado fehacientemente la utilidad de tratamiento supresivo mensual.

Microsporiadiasis

Microsporidia sp. no responde generalmente a la mayoría de las terapias que se han intentado. Algunos tratamientos con altas dosis de albendazol han demostrado cierta eficacia en estudios iniciales. Según se avance en el conocimiento de las diferentes especies contenidas en esta familia, es posible que unas respondan mejor a ciertas terapias que otras.

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