Hepatitis crónica

Anexo II: Hepatitis crónica autoinmune

Introducción

La hepatitis autoinmune es una enfermedad necroinflamatoria del hígado de etiología desconocida con una mortalidad del 50 por ciento a los tres años del diagnóstico sin tratamiento.

Se caracteriza por la presencia de hepatitis periportal en el examen histológico, hipergamamaglobulinemia y autoanticuerpos.

Se han descrito tres tipos de la enfermedad basándose en los distintos tipos de anticuerpos presentes en cada una de ellas:

Tipo I: Se caracteriza por la presencia de anticuerpos antinucleares y antimúsculo liso. Es la más frecuente y tiene una distribución de edad bimodal, presentándose en la infancia o en la edad madura (5ª década de la vida).

Tipo II: Presenta anticuerpos anti-LKM tipo I. Estos anticuerpos se dirigen contra la monooxidasa del citocromo P450 IID6. Se produce fundamentalmente en la edad infantil y es la forma que con más frecuencia desarrolla cirrosis.

Tipo III: Presenta anticuerpos anti-SLA y anti-LP. Se piensa que se trata de un subtipo del tipo I.

Patogenia

Se desconoce con exactitud pero parece que se basa en una reacción inflamatoria de tipo celular que podría desencadenarse en personas predispuestas por la acción de una droga, un virus, un tóxico ambiental o de forma espontánea.

Parece que existe una predisposición genética en estos enfermos y está asociada con el complejo mayor de histocompabilidad. El HLA DR3 es el principal factor de riesgo para padecer la enfermedad y se relaciona con procesos más agresivos y en pacientes más jóvenes. El HLA DR4 se encuentra en hepatitis autoinmunes tipo I, en mujeres de mediana edad, con procesos inmunológicos asociados y con buena respuesta al tratamiento esteroideo.

Anticuerpos

Existen muchos tipos de anticuerpos que se han relacionado con esta enfermedad, bien como marcadores para el diagnóstico, bien por su posible influencia en la patogénesis de la enfermedad o bien por su valor pronóstico. La importancia de la mayoría de los anticuerpos relacionados con la hepatitis autoinmune es muy escasa. Los más importantes son los siguientes:

• Antinucleares: Presentes en el 60 por ciento de las hepatitis autoinmunes (HAI) tipo I. Muy baja especificidad en el diagnóstico.

• Antimúsculo liso: Dirigidos contra antígenos del citoesqueleto incluyendo la actina. Están presentes en el 70 por ciento de las HAI tipo I y en el 30-40 por ciento de las tipo III.

• Anti-LKM-I: Dirigidos contra el citocromo P450 IID6. Se encuentran en el 100% de las HAI tipo II.

• Anti-antígeno citosólico específico hepático (LCI): Asociado al tipo II. Dirigido contra una proteína citosólica hepática de 58 kD. Podría tener un papel patogénico debido a que sus niveles descienden cuando la enfermedad mejora con el tratamiento.

• Anti-antígeno soluble hepático (SLA): Presentes en prácticamente el 100 por cien de las HAI tipo III.

• Anti-hígado-páncreas (LP): Asociado al tipo III. Dirigido contra distintos antígenos citosólicos no órgano específicos.

• ANCA: Dirigido contra varios antígenos, entre ellos la actina. Se encuentra en el 75-90 por ciento de las HAI tipo I y en una frecuencia desconocida en los otros tipos. Es un marcador pronóstico de baja especificidad.

• Anti-receptor de la asialoglicoproteína (ASGPR): Presente en el 80-85 por ciento de las tipo I. Posiblemente, este receptor es el antígeno diana de la enfermedad.

Diagnóstico

Se hace por una combinación de datos clínicos, bioquímicos serológicos e histológicos, no existiendo ningún marcador único de la enfermedad. Es, fundamentalmente, un diagnóstico de exclusión, existiendo un sistema de puntuación para unificar los criterios, revisado recientemente (5) (ver Tabla I).

Tabla I

Parámetros	Puntos
Sexo femenino	+2
Cociente FA/GPT o GOT <1.5 1.5-3 >3	+2   0 -2
Gammaglobulina sérica >2 1.5-2 1-1.5 <1	+3 +2 +1   0
Anticuerpos: ANA, Antimúsculo liso o LKM-1 >1:80 1:80 1:40 <1:40	+3 +2 +1   0
Anticuerpos antimitocondriales positivo	-4
Marcadores hepatitis (IgM VHA, HBsAg, IgM HBc, Anti-VHC, RNA-VHC) Positivos Negativos	-3 +3
Adicción a drogas Positiva Negativa	-4 +1
Consumo de alcohol <25 gramos/día> 60 gramos/dí	+2 -2
Histología Hepatitis lobulillar Infiltrado linfoplasmocitario Rosetas Ninguno de ellos Cambios biliares Otros cambios	+3 +1 +1 -5 -3 -3
Enfermedades autoinmunes asociadas	+2
Parámetros opcionales: Otros anticuerpos (pANCA, anti-LC1, antiSLA, anti-ASGPR, anti-LP y anti-sulfátido) HLA DR3 o DR4 Respuesta al tratamiento Completa Recidiva	+2 +1 +2 +3

Interpretación de la puntuación:
Antes del tratamiento:
Hepatitis autoinmune definitiva: >15 puntos
Hepatitis autoinmune probable: 10-15 puntos
Después del tratamiento:
Hepatitis autoinmune definitiva: >17 puntos
Hepatitis autoinmune probable: 12-17 puntos

Tratamiento

Indicaciones

Existe una serie de indicaciones para comenzar el tratamiento en estos enfermos:

• Absolutas:

– Niveles de GPT mantenidos por encima de 10 veces el valor normal.

– Niveles de GPT por encima de 5 veces el valor normal junto con hipergammaglobulinemia por encima de 2 veces la normalidad.

– Presencia de necrosis multilobulillar o puentes de necrosis en la biopsia hepática.

– Síntomas incapacitantes o progresión de la enfermedad mantenida aunque no cumpla los criterios anteriores.

• Relativas

– Niveles de GPT elevados menores de 10 veces el valor normal.

– Hipergammaglobulinemia menor de 2 veces el valor normal.

– Otras alteraciones histológicas sugestivas de HAI.

– Escasos síntomas.

Los pacientes con cirrosis establecida que cumplan alguno de los criterios anteriores deben ser tratados, pues los resultados a largo plazo son los mismos que en pacientes no tratados.

No se deben tratar los enfermos con cirrosis y con poca actividad inflamatoria, más aún cuando ya se han producido complicaciones por la cirrosis (ascitis refractaria, encefalopatía hepática, hemorragia digestiva). En estos casos se debe valorar el trasplante hepático.

Pautas terapéuticas

Tanto la prednisona de manera aislada como la combinación de ésta con azatioprina han demostrado ser eficaces en el tratamiento de esta enfermedad. El tratamiento combinado tiene menos efectos secundarios y ahora mismo debe ser el tratamiento inicial de elección (Ver Tabla II).

Tabla II.

Tratamiento combinado (mg/día) Prednisona (mg/día)   Prednisona Azatioprina   Semana 1 30 50 60 Semana 2 20 50 40 Semana 3 15 50 30 Semana 4 15 50 30 Hasta objetivo 10 50 20

Existen una serie de grupos en los que una pauta de tratamiento tiene claras ventajas sobre la otra. Los candidatos ideales para el tratamiento combinado son las mujeres postmenopaúsicas, pacientes con osteoporosis, diabetes, hipertensión con mal control, acné u obesidad. En realidad se debe comenzar con la combinación de prednisona y azatioprina en todos los pacientes excepto en los incluidos en el siguiente grupo.

Está indicado comenzar con prednisona exclusivamente en pacientes con citopenia severa asociada a hiperesplenismo, pacientes con enfermedades malignas activas y mujeres embarazadas o que desean quedarse embarazadas en un futuro. También se debe tratar exclusivamente con prednisona a los pacientes en los que se va a realizar un tratamiento empírico corto (menor de 6 meses).

El objetivo del tratamiento es la desaparición de las lesiones histológicas. Hasta alcanzar este objetivo, los parámetros más fiables para comprobar el grado de respuesta al tratamiento son los valores de transaminasas y gammaglobulinas.

Complicaciones del tratamiento

Asociadas a los esteroides

• Leves: ocurren en el 80 por ciento de los pacientes después de dos años de tratamiento y suelen ser reversibles con la supresión de los esteroides o con la reducción de la dosis. Incluyen la morfología cushingoide, la obesidad, el acné y el hirsutismo.

• Severos: ocurren en el 44 por ciento de los pacientes tratados con monoterapia y en el 10 por ciento de los que reciben con tratamiento combinado. Incluyen osteoporosis, diabetes, cataratas, hipertensión y psicosis. En estos casos suele ser necesaria la consulta con otros especialistas y la supresión de la medicación. Esto ocurre en el 13 por ciento de las HAI tipo I severas.

Asociadas a la azatioprina

Náuseas y vómitos, rash, hepatotoxicidad (hepatitis colestásica y enfermedad venooclusiva), pancreatitis y toxicidad medular. Ocurren en menos del 10 por ciento de los pacientes que reciben 50 mg/día y suelen responder a la reducción de la dosis. Hay muchas dudas sobre la posibilidad de teratogenia y la aparición de tumores a largo plazo.

Es importante tener en cuenta que muchos de los efectos secundarios de la medicación pueden ser también síntomas derivados de la enfermedad hepática que podrían empeorar al retirar o disminuir la dosis del tratamiento.

Supresión del tratamiento, recidiva, tratamiento de mantenimiento

El tratamiento debe suspenderse cuando se consigue la normalidad de los parámetros bioquímicos y no hay lesiones de actividad inflamatoria en la biopsia hepática. Posteriormente, los pacientes deben ser seguidos periódicamente para comprobar que no se produce recidiva de la enfermedad. El 78 por ciento de los pacientes entran en remisión completa, la mayoría en los tres primeros años del tratamiento. Un 13 por ciento tienen respuesta parcial y un 9 por ciento no tienen mejoría alguna o empeoran. En estos últimos pacientes hay que descartar la coexistencia de virus hepatotropos, tóxicos, síndromes de "overlap" (enfermedad biliar primaria o colangitis esclerosante primaria) o la presencia de colangitis autoinmune. La curación se consigue cuando el paciente mantiene la remisión durante 5 años seguidos sin tratamiento, consiguiéndose esto en el 10 por ciento de los enfermos aunque aproximadamente un tercio de los enfermos se mantienen sin tratamiento con pequeñas alteraciones que no alteran su vida normal.

El dato más fiable para pronosticar la posibilidad de la recidiva tras el tratamiento es la biopsia hepática. Si ésta es normal tras el tratamiento la posibilidad de recidiva es del 20 por ciento, si permanecen datos de hepatitis portal o no específica es del 50 por ciento y la persistencia de necrosis en sacabocados se asocia con una recidiva de la enfermedad del 86 por ciento.

La recidiva ocurre en un 50-80 por ciento de los pacientes en los que se suspende el tratamiento. La reintroducción del tratamiento original produce siempre una nueva remisión. Estos pacientes tienen más riesgo de desarrollar cirrosis y de morir por insuficiencia hepática.

La consecuencia más importante de la reintroducción del tratamiento es la aparición de efectos secundarios severos, por lo que los enfermos que han recidivado son candidatos a tratamientos de mantenimiento a largo plazo.

Hay dos tipos de tratamientos a largo plazo:

Dosis bajas de prednisona: la mayoría de los enfermos se controlan con dosis menores de 10 mg/día. Es necesario un seguimiento muy estrecho para mantener la mínima dosis eficaz.

Dosis altas de azatioprina (2 mg/kg./día): presenta el problema a largo plazo del posible riesgo oncogénico.

Existen enfermos en los que el tratamiento no produce la repuesta esperada por distintas situaciones:

– Fracaso del tratamiento: debe ser manejado aumentando la dosis de prednisona sola o la de ésta y la de azatioprina (150 mg/día). En caso de que esto no sea eficaz se puede usar la 6-mercaptopurina a dosis de 1.5 mg/kg./día comenzando por 25 mg/día. Si persiste el fracaso estará indicado el trasplante cuando la situación del enfermo lo requiera.

– Respuesta incompleta: se debe manejar con dosis bajas de prednisona de mantenimiento o con dosis altas de azatioprina. Existen dudas sobre la posibilidad de probar nuevos tratamientos.

– Toxicidad de la medicación: se debe reducir la dosis de la droga involucrada aumentando la dosis de la otra. Además, hay que tener en cuenta el tratamiento de las complicaciones asociadas.

Medidas terapéuticas asociadas

Están encaminadas fundamentalmente a mantener una situación general adecuada y prevenir los efectos secundarios de los esteroides:

– Ejercicio físico y evitar el sobrepeso.

– Tratamiento de la ascitis y/o los edemas mediante restricción del aporte sódico y diuréticos.

– Prevención de la osteoporosis: suplementos de calcio (1-1.5 gramos al día) y de Vitamina D (50000 unidades a la semana) indicados en mujeres postmenopaúsicas, pacientes con cirrosis o en tratamiento durante más de 3 años. Las mujeres postmenopaúsicas deben recibir además tratamiento estrogénico. Se debe tratar a los enfermos con osteoporosis establecida con etidronato (400 mg/día durante 2 semanas cada 3 meses). Estos tratamientos deben ser cuidadosamente monitorizados por el riesgo de toxicidad hepática.

Perspectivas futuras

De todos los fármacos que se han investigado o se están investigando para la terapia de la HAI, parece que sólo el tacrolimus y la budesonida podrían incorporarse en un futuro a tratamiento de esta enfermedad.

Variantes de la enfermedad

No todos los pacientes con manifestaciones hepáticas de origen autoinmune satisfacen los criterios de diagnóstico de la HAI. Pueden darse casos en los que los datos son insuficientes para hacer el diagnóstico (colangitis autoinmune y hepatitis crónica idiopática) o que muestran características de otras enfermedades (enfermedad biliar primaria, colangitis esclerosante primaria y hepatitis crónica viral).

Colangitis autoinmune

Se caracteriza por la presencia de ANA y la ausencia de anticuerpos antimitocondriales junto con datos clínicos, bioquímicos o histológicos de colestasis con colangiograma normal junto con la ausencia de enfermedad inflamatoria intestinal. Debe tratarse con ácido ursodeoxicólico (15 mg/kg./día), con prednisona (20 mg/día) si existe un importante componente inflamatorio o con la combinación de ambos.

Hepatitis crónica idiopática

Presenta las mismas características que la HAI tipo I pero sin anticuerpos. El tratamiento es el mismo que el de la autoinmune.

Combinación de HAI y enfermedad biliar primaria

Tiene las características de la HAI tipo I con una puntuación mayor o igual a 10 con anticuerpos antimitocondriales positivos y datos clínicos, bioquímicos o histológicos de colestasis. El tratamiento consiste en 3 meses de prednisona a dosis de 20 mg/día como prueba. Si ésta es positiva el tratamiento es el mismo que en la HAI.

Combinación de HAI con colangitis esclerosante primaria

Presenta características de HAI con una puntuación mayor o igual a 10 sin anticuerpos antimitocondriales pero con datos clínicos, bioquímicos o histológicos de colestasis, frecuente coexistencia de enfermedad inflamatoria intestinal y alteraciones en el colangiograma. Se trata con ácido ursodeoxicólico, prednisona o ambos dependiendo de las características predominantes durante 3 meses como prueba. Se continúa en función de la respuesta.

Asociación de HAI y hepatitis crónica viral

Se diagnostica por la coexistencia de características de la HAI con viremia activa. El tratamiento se basa bien en interferón, bien en prednisona dependiendo de los síntomas predominantes.

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