Hepatitis crónica

Hepatitis crónica vírica B

Epidemiología

La hepatitis crónica B es una enfermedad de prevalencia mundial, aunque con diferencias en su frecuencia según los países. Según la Organización Mundial de la salud unos 2.000 millones de personas han sido infectadas por el virus B, y de ellos más de 300 millones están crónicamente infectados, de los cuales un 25 por ciento desarrollarán complicaciones como cirrosis o hepatocarcinoma (OMS. Ginebra 1992). En España hay entre 600.000 y 800.000 portadores de virus B (1,5-2 por ciento de la población). Se calcula que se producen unos 60.000 casos de hepatitis B al año (Bruguera. Med. Clin. 1990). De ellos, aproximadamente, de 3.000 a 5.000 evolucionarán a hepatitis crónica y posiblemente entre 1.200 y 1.400 desarrollarán una cirrosis y unos 120 a 150 hepatocarcinoma.

Virus B

El virus B pertenece a la familia de los Hepadnaviridae, género Orthohepadnavirus junto con los virus de hepatitis B de otros mamíferos (ardilla americana y marmota). Los virus de hepatitis B de las aves (pato y garza) constituyen el género de los Avihepadnavirus dentro de la misma familia. (Clasificación del Comité Internacional de Taxonomía de Virus, agosto-1990)

El virus maduro o partícula de Dane tiene forma de esfera de 42 nms de diámetro. Presenta una cubierta de naturaleza lipoproteica de origen celular en la que se incluyen diversas proteínas del virus. Tienen una estructura de doble pared con 2 cubiertas proteicas. La externa o "envelope" contiene tres proteínas: mayor, media y grande. El HBsAg o antígeno de superficie se encuentra en las tres proteínas. La cubierta interna o cápside está constituida por una simple proteína, el core y contacta con el DNA del virus.

El genoma del virus (DNA) es una molécula de DNA circular constituida de 3.200 nucleótidos. Es el genoma vírico animal más pequeño conocido. Como las moléculas de DNA de la mayoría de los organismos, consta de 2 cadenas de bases pareadas, pero tiene la poco frecuente característica de que una cadena es más larga que la otra. La cadena corta, llamada PLUS, varía de longitud entre el 50 por ciento y el 80 por ciento de la cadena larga, llamada MINUS. La estructura circular del genoma se mantiene por la naturaleza cohesiva de los extremos 5` de las cadenas.

Se conoce toda la secuencia de nucleótidos del genoma del virus B. Realmente, es un milagro de compactibilidad. Consta de sólo 4 genes potenciales, llamados S,C,P y X que se solapan extensamente. Además, en esta secuencia de codificación están también las secuencias reguladoras que controlan la producción de proteínas virales y el ciclo replicativo.

GEN S: Codifica para la proteína de cubierta "mayor" de 226 AA, e incluye todas las especificaciones para el HBsAg. También puede transcribirse con él una secuencia de aproximadamente 500 nucleótidos precediendo al gen S que puede dividirse en dos regiones PS1 y PS2 que están involucrados en la síntesis de otras dos proteínas de cubierta. La proteína "middle" de 281 AA es codificada por el gen S y la región pre S2 y la proteína "large" de 409 AA es codificada por el gen S y la región pre S2 y pre S1. La región pre S1 juega un papel importante en la entrada del virus en la célula. La cantidad de estas proteínas que se producen son variables. La proteína "large" se produce en pequeña cuantía y sólo se encuentra en la superficie de las partículas completas. Por el contrario, la "mayor" y la "middle" se fabrican en exceso y son secretadas como pequeñas partículas de 22 nms que son más abundantes en el plasma que las partículas completas. Además, el gen S es expresado en muy altos niveles sólo en tejido hepático y bajo control de hormonas esteroides, lo que justificaría que la posibilidad de cronificación sea mayor en el hombre que produce más hormonas esteroides (más portadores y más CHC).

GEN C: Posee dos codones de iniciación y por consiguiente dos regiones genéticas y dos formas moleculares potenciales (HBcAg y HBeAg). El inicio de traducción en el nucleótido 1814 produce un polipéptido de 212 aminoácidos que posee un péptido señal que lo dirige al retículo endoplásmico, donde el fragmento señal queda eliminado, escindiéndose 19 residuos del segmento N- terminal y 34 del C terminal. El péptido resultante de 159 aminoácidos se secreta como HBeAg, una proteína que es el resultado de 10 residuos codificados por la región pre-core y 149 codificados por el gen core. La proteína secretada es el antígeno e, que se detecta en suero y sobre la membrana celular del hepatocito. Parece ser importante para la inducción de tolerancia a las cels.T a antígenos de la nucleocápside expresada con los antígenos de histocompatilidad mayor HLA de clase I, y tal mecanismo podría explicar la alta incidencia de enfermedad crónica por transmisión vertical, al atravesar el antígeno "e" la placenta. Su expresión en la membrana del hepatocito es necesaria para la respuesta inmune celular del huésped. La traslación desde el punto C-AUG (nucleótido 1901) origina un polipéptido más corto de 183 Aas que es el Ag mayor de la nucleocápside o "antígeno Core" y no se detecta en el suero. Dentro del HBcAg existen sitios visibles de reconocimiento de las células T.

GEN P: Es tan largo que incluye parte de todos los genes; codifica enzimas esenciales para el ciclo replicativo.

GEN X: Abarca el final cohesivo, o de unión, de las cadenas de DNA viral. La proteína que codifica estimula la producción de todos los genes virales actuando con una secuencia DNA específica encontrada en el genoma del VB. Esta proteína de 154 Aas, llamada X se ha encontrado en suero e hígado.

Replicación y expresión de proteínas del virus

En el ciclo vital del VB la síntesis de proteínas se encuentra regulada a los niveles de transcripción y de traslación. Se conocen 2 tipos de RNA mensajero copiado del DNA viral. El más pequeño de 2.100 nucleótidos codifica las proteínas de la cubierta. El RNA más grande consta de 3.500 nucleótidos, es decir, mayor que el genoma completo, pues contiene un terminal repetido de unos 100 nucleótidos. Este RNA codifica para las proteínas de la cápside, del Gen P y además representa un intermedio en la replicación del DNA viral.

Los hepadnavirus se reproducen por un mecanismo extraordinario. La mayoría de los DNA virus copian su genoma por un enzima llamado Polimerasa, que une la cadena original de DNA con tripletes para formar una nueva cadena. Los hepadnavirus usan un método indirecto en el que interviene una cadena RNA como intermediario.

Después que el genoma de virus B penetra en la célula, emigra al núcleo, donde una polimerasa celular lo transcribe en una molécula de RNA larga de unos 3.500 nucleótidos llamada pregenoma. El pregenoma y una polimerasa DNA viral son empaquetados juntos en una cápside nuevamente formada y pasa al citoplasma. Allí la polimerasa comienza a trabajar transcribiendo reversamente el pregenoma en una cadena de DNA "minus" nueva. Tan pronto como esta cadena está formada el pregenoma es destrozado por enzimas celulares. La DNA polimerasa comienza entonces a reconstruir la cadena "plus" usando la "minus" como triplete. La cápside y el DNA viral son finalmente encerrados en una cubierta más externa y el virus sale de la célula. En ese momento cesa la elongación de la cadena "plus" lo que origina que su longitud sea variable con respecto a la "minus".

Variaciones genéticas del virus B

Este mecanismo de "transcripción reversa" tiene poca habilidad de prueba de lectura, lo que resulta en un alto número de errores de incorporación durante la trascripción. De esta forma, se originan múltiples mutantes en el "pool" viral. Se cree que se producen entre 100.000 y 300.000 mutaciones de una simple porción de un nucleótido, por individuo infectado y año. Sólo aquéllos que confieren alguna ventaja sobre la cepa preexistente sobreviven y al ser un virus muy evolucionado, muy pocas de las mutaciones que ocurren durante el ciclo de replicación normal serían seleccionadas. Por lo tanto y aunque hay múltiples variaciones tanto en los genes Pre-S y en el HBsAg, vamos a comentar las variaciones en la región pre-Core y core, que son las que más significado clínico tienen con relación a la hepatitis crónica B.

La observación de que algunos pacientes del área mediterránea tenían DNA en suero pero eran negativos para el HBeAg condujo al descubrimiento de una variante del virus que era incapaz de sintetizar la proteína Precore-core de la que deriva el HBeAg. Se descubrió que esta cepa tenía una sustitución de una base (Guanina por Adenina) en el codon 28 del gen precore a nivel del nucleótido 1896, creando lo que se llama un "Stop-codon" o codón interruptor TAG en lugar de TGG. Esto impide la síntesis de HBeAg pero no de HBcAg, ya que para su síntesis la orden de lectura se da a nivel del punto C-AUG. Posteriormente a este descubrimiento se han descrito otros cambios asociados con la presencia de anti-HBeAg y DNA. Parece que hay al menos 10 lugares donde una mutación podría dar origen a un " Stop-codón" pero con mucho la más frecuente es a nivel del nucleótido 1896, lo que se relaciona a que en ese área hay 4 residuos Guanina juntos del 1896 al 1899. Esta mutante se ha encontrado en múltiples países indicando que es de distribución mundial. Por lo tanto, hay 2 cepas de virus B, que se distinguen en su capacidad para la producción del Antígeno e, la cepa salvaje y la cepa e-minus o mutante pre-core.

Evolución de la hepatitis B

La infección B origina en el 75 por ciento de los casos una infección asintomática y anictérica de la que el sujeto que la sufre no es consciente. Aproximadamente, el 90-95 por ciento de las ocasiones curará y se cronificará en un 5-10 por ciento de ellas. En una cuarta parte de los casos origina una hepatitis clínica, ictérica y sintomática. Menos del 1 por ciento de éstas desarrollan formas fulminantes y un 3-5 por ciento de las veces se cronifica (entre sujetos adultos no inmunodeprimidos). Por lo tanto, la hepatitis crónica B es la consecuencia de una hepatitis aguda sintomática o asintomática que no se resuelve. Como factores que favorecen la cronificación de una hepatitis B aguda se han descrito: el sexo, hay mayor cronificación entre los hombres que las mujeres; edad, mayor cronificación entre niños que en adultos; estado inmunológico previo, mayor cronificación en inmunodeprimidos (quimioterapia, hemodiálisis, homosexuales, síndrome de Down, ADVP).

Patogenia

La hepatitis B aguda se caracteriza por necrosis hepatocitaria e infiltración linfocitaria acompañante. La lesión tiene carácter difuso, la necrosis hepatocelular es importante, existe una desorganización lobulillar generalizada y se encuentran células inflamatorias en el parénquima y en las áreas portales. La evolución óptima consiste en la erradicación de los hepatocitos infectados, la interrupción de la replicación vírica y la rápida regeneración hepática. Sin embargo, una cierta proporción de pacientes no eliminan el virus, sino que evolucionan hacia la hepatitis crónica. En ésta la lesión y la desorganización celular son menos intensas, tienden a localizarse en las áreas périportales y las células inflamatorias son fundamentalmente portales.

Los datos conocidos y experimentales actuales parecen indicar que el virus B es muy raramente, o nunca, citopático directo, y que el fallo en la eliminación del virus y establecimiento de una infección crónica se debe a la falta de una respuesta inmunitaria eficiente. La subsiguiente expresión de la enfermedad corresponde a una interrelación, poco conocida, entre los factores del virus y los del huésped. No está claro qué reacción inmune específica es responsable de la lisis celular, ni qué fallo de la respuesta inmune es el que conduce a la persistencia del virus.

De los datos actuales, parece que la erradicación del virus B en la fase aguda se debe a lisis inmunitaria de los hepatocitos. Los anticuerpos frente a los componentes preS aparecen pronto en el curso de la infección y están relacionados con la desaparición de los marcadores serológicos de la replicación del VHB, lo que sugiere que desempeñan un papel en la eliminación inmunológica del VHB. Tanto anti-preS1 como anti-preS2 y anti-HBsAg tienen actividad neutralizante. La eliminación de los hepatocitos infectados por el virus se basa en que las células T citotóxicas reconozcan los determinantes víricos (HBcAg y HBeAg) asociados a las proteínas HLA de los hepatocitos infectados. La destrucción celular produciría eliminación del virus. La presentación de proteínas HLA es modulada por proteínas tipo interferón alfa y gamma, que pueden regular además la actividad de las células T citotóxicas y de las "natural killer".

Para valorar la función inmunitaria celular de los pacientes infectados se han medido la elaboración de linfoquinas, la sensibilización de los linfocitos, la transformación linfocitaria en respuesta a los antígenos virales, la función de las células supresoras y de las moléculas inmunoreguladoras, aunque no hay unanimidad de criterios en los hallazgos y éstos son difíciles de reproducir. Los datos más concordantes son que la citotoxicidad de los linfocitos de sangre periférica se halla limitada a los linfocitos T, el HBcAg es más inmunogénico que el HBsAg para las células B y T. El HbeAg y el HBcAg presentan reactividad cruzada a nivel de células T, pero no a nivel de células B. La citotoxicidad de células T ocurre en pacientes con HBcAg detectable en los hepatocitos y puede bloquearse por la acción de anti-HBc y anti-HBe. Los antígenos de nucleocápside (HBcAg y HBeAg) expresados en la membrana celular constituyen la principal diana de los linfocitos T citotóxicos. El HBcAg es significativamente más inmunogénico que el HBeAg. El HBcAg puede expresarse en el núcleo y en la membrana. La expresión en la membrana parece guardar relación con la actividad de la enfermedad.

Los linfocitos T citotóxicos predominan en los infiltrados hepáticos portales y lobulillares en pacientes con HBeAg positivo en suero y esta infiltración disminuye junto con la replicación del virus como lo demuestra su disminución o desaparición cuando se produce la seroconversión del HBeAg en anti-HBe.

Todos estos datos añaden credibilidad a la hipótesis de que los antígenos de nucleocápside HBcAg y HBeAg presentados en la membrana hepatocitaria por los antígenos HLA de clase I son la diana de los linfocitos T citotóxicos que destruirían el hepatocito y los virus liberados serían neutralizados por anticuerpos anti-preS1, anti-preS2 y anti-HbsAg impidiendo que entraran en otros hepatocitos. Recientemente, se ha descrito la presencia de moléculas de adhesión (ICAM-1) en la membrana de los hepatocitos y el antígeno asociado de función linfocitaria (LFA-1) en los linfocitos T citotóxicos de pacientes con hepatitis crónica B (5). Igualmente se ha encontrado expresión de moléculas de adhesión vascular (VCAM-1) en el endotelio sinusoidal y de su antígeno asociado de función linfocitaria VLA-4 en los linfocitos intrahepáticos (6). Estas moléculas pueden facilitar la acumulación de linfocitos en las regiones inflamatorias.

La falta de erradicación del VHB refleja una respuesta inmunitaria deficiente respecto al virus, actualmente no bien conocida. Un defecto de los linfocitos B podría explicar el trastorno de la síntesis de anti-HBs tras la inducción por mitógenos inespecíficos. Se ha demostrado una baja producción de interferón alfa en los leucocitos de sangre periférica. (el IFN gamma es normal) en pacientes con HCB. No obstante, hay datos que niegan un papel importante de esta alteración, como encontrar Beta-2 microglobulina -que refleja la exposición de antígeno HLA- sobre la membrana del hepatocito o que los niveles sean claramente deficientes, como lo apoyan los niveles basales normales de 2´,5´-oligoadenilato-sintetasa en los linfocitos. Se ha encontrado una falta de expresión de ICAM-1 por los hepatocitos en las fases de mayor replicación y clara expresión en los episodios de exacerbaciones clínicas de la enfermedad. Cualquiera de estas alteraciones, y posiblemente de forma no excluyente, pueden ser la causa o contribuir a la perpetuación de la infección. Otra posibilidad podría ser la aparición de mutantes pre-core que al no expresar HBeAg eludirían la respuesta inmune del huésped y permitirían la reproducción y expansión del virus.

Marcadores serológicos

Hepatitis aguda

La viremia, expresada por la positividad del DNA, es detectable desde la sexta semana después de la infección. El virus B expresa 3 antígenos, HBsAg, HBcAg y HBeAg y frente a estos 3 antígenos el organismo humano puede expresar 3 anticuerpos, anti-HBs, anti-HBc y anti-HBe.

El primer marcador que aparece es el HBsAg que lo hace 2-3 semanas después de la infección y un mes antes de la clínica. En fase aguda se encuentra en la mayoría de los fluidos corporales. Puede encontrarse libre o formando parte de las partículas de Dane completas. En un 10 por ciento de los casos cuando el enfermo acude a la consulta ya ha aclarado el HBsAg. Si la hepatitis cura suele desaparecer antes de 12 semanas y su persistencia más allá de 20 semanas, casi siempre, indica cronificación y ésta es prácticamente segura si no desaparece a los 6 meses.

Prácticamente coincidiendo con el HBsAg se detecta en sangre el HBeAg. Su duración suele ser menor, y su persistencia más allá de tres meses indica con seguridad cronificación.

El HBcAg no aparece en suero en forma libre, aunque posiblemente se encuentre al inicio de la enfermedad. Coincidiendo con la detección del HBsAg y el HBeAg se detecta en sangre anti-HBc. Este anticuerpo es inicialmente de tipo IgM y paulatinamente va siendo reemplazado por anti-HBc IgG. Normalmente, el anti-HBc será ya positivo siempre, pues persistirá aunque la infección cure. El tipo IgM está asociado siempre a daño hepático y suele desaparecer en 6 meses. El tipo IgG persiste toda la vida. El anticuerpo anti-HBe aparece después del anti-HBc. La seroconversión a anti-HBe se correlaciona con una reducción en la replicación viral en el hígado y resolución del la inflamación hepática. El anticuerpo protector, el anti-HBs es el último en aparecer. Su aparición se correlaciona con curación de la infección y con protección frente a la reinfección.

Hepatitis crónica

Cuando la infección no cura se siguen encontrando HBsAg, anti-HBc, HBeAg, y la DNA vírica en suero. En un 20 por ciento de los casos es positiva la IgM anti-HBc aunque a títulos no muy altos.

Clínica

El espectro clínico de la HC B es muy amplio, desde ser asintomática a una enfermedad rápidamente evolutiva, caracterizada por datos de insuficiencia hepatocelular (ictericia, ascitis, encefalopatía, hemorragia digestiva etc.) conduciendo a un rápido deterioro y muerte. No obstante, la mayoría están asintomáticos en el momento del diagnóstico. En un amplio estudio epidemiológico llevado a cabo por la Asociación Española para el Estudio del Hígado en 1991, que incluía 380 pacientes con hepatitis crónica B, el 60 por ciento estaban asintomáticos y los síntomas referidos por el resto eran inespecíficos como astenia (30 por ciento), dolor en hipocondrio derecho (10,5 por ciento), anorexia (2,1 por ciento) y adelgazamiento (0,9 por ciento). Sólo el 2 por ciento presentaba ictericia. En la exploración física el 12 por ciento presentó estigmas cutáneos de hepatopatía, un 40 por ciento hepatomegalia y un 9 por ciento esplenomegalia. Un 36 por ciento de los pacientes no presentaba ningún síntoma ni signo de enfermedad.

Diagnóstico

El diagnóstico de una hepatitis crónica B normalmente es fácil y se establecerá por la historia clínica, la exploración física del paciente y los datos de laboratorio. Se deberá interrogar acerca de antecedentes familiares de hepatopatía, consumo de alcohol, drogas i.v., hábitos sexuales, transfusiones de sangre y toma de medicación hepatotóxica. La exploración física tratará de precisar el estado evolutivo de la enfermedad: estigmas de hepatopatía, hepatomegalia, esplenomegalia.

Analíticamente, las únicas manifestaciones específicas son la alteración de las cifras de transaminasas, siendo éstas entre una y media y cinco veces los valores normales y las cifras de GPT superiores a las de GOT. El resto de las pruebas hepáticas pueden ser normales, aunque a veces hay aumento de las cifras de GGT o leve elevación de la bilirrubina. Igualmente, puede haber un aumento de las cifras de IgG séricas. Las cifras de alfafetoproteína suelen ser normales, aunque durante las fases de exacerbación pueden aumentar, casi siempre en relación a la aparición de puentes de necrosis. En ocasiones se asocia a un discreto aumento de las cifras de inmunoglobulinas, IgG o IgA. A veces se detectan anticuerpos anti tejidos (antinucleares, anti músculo liso) a título muy bajo.

Otros datos de laboratorio a tener en cuenta serán: hemograma que permitirá conocer la presencia de leucopenia y plaquetopenia; tasa de protrombina, estudio serológico completo del virus B, para conocer su estado replicativo; estudio del virus delta para descartar coinfección o sobreinfección y estudio serológico de marcadores del virus C.

Además, se deberá descartar la existencia de otra enfermedad hepática crónica como hepatitis autoinmune, enfermedad de Wilson, hemocromatosis, déficit de alfa-1 antitripsina o alcoholismo. Asimismo, se deberá considerar la infección concomitante por VIH.

La realización de una biopsia es esencial para el diagnóstico de certeza y para ayudar a predecir el pronóstico, aunque en los últimos años se ha visto que el pronóstico de la enfermedad no guarda siempre una relación clara con la histología, por lo que la valoración del paciente tendrá en cuenta tanto los hallazgos histológicos como el resto de los datos y, fundamentalmente, el estado replicativo del virus.

La histología de la hepatitis crónica (HC) se caracteriza por la presencia de un infiltrado inflamatorio de naturaleza linfo-plasmocitaria en los espacios porta y grados variables de daño hepatocelular que van desde cambios degenerativos a fibrosis lítica o acidófila. La clasificación previa de las hepatitis en lobulillar, persistente y activa con o sin cirrosis se ha sustituido por una nueva clasificación que puntúa y clasifica el grado de inflamación a nivel de los espacios porta, de la interfase periportal y del lobulillo e igualmente puntúa la fibrosis, que en función de su extensión cuantifica en grados desde no fibrosis, a fibrosis IV (cirrosis).

La histología de la HCB no es específica y el diagnóstico se basa en los hallazgos serológicos y la historia clínica. El tipo de lesión depende del momento en que se realiza la biopsia y de la antigüedad de la lesión pudiendo encontrar cualquiera de los anteriores. Durante las fases de inmunotolerancia relativa encontraremos lesiones poco activas; por el contrario durante las fases de exacerbaciones o de reactivación de la enfermedad encontraremos lesiones activas con lesión tanto en el lobulillo, como necrosis periportal o necrosis multilobulillar. Después de la seroconversión a anti-HBe y el DNA es negativo (cepa salvaje) la lesión hepática dependerá del daño previo pudiendo variar desde hígado normal a cirrosis, pero estará inactiva. En los casos de seroconversión en que sigue replicando el virus (cepa mutante) la lesión histológica suele ser severa y activa. No obstante, en algunos casos el examen de la biopsia muestra cambios que sugieren la etiología. En aproximadamente un tercio de los casos se observan hepatocitos con citoplasma en vidrio esmerilado. Estas células tienen un citoplasma homogéneo y pálido en la coloración con hematoxilina y eosina con desplazamiento del núcleo a la periferia de la célula y aparición de un halo claro entre el citoplasma y la membrana. No es específico de la HCB, pues se observa también en los pacientes con epilepsia mioclónica de Lafora, alcohólicos tratados con cianamida y glucogenosis tipo IV. En el caso de la HCB se debe a una hiperplasia del retículo endoplásmico repleto de partículas de HBsAg y se tiñe con orceína y es PAS negativo, mientras, en los demás casos no se tiñen con orceína y son PAS positivos. La presencia de HBsAG guarda relación inversa con la severidad de la lesión.

Mediante procedimientos de inmunohistoquímica pueden identificarse los antígenos virales. La presencia de HBsAg con el empleo de anti-HBs marcado con inmunoperoxidasa. El material positivo ocupa el citoplasma y adopta el aspecto de "cuerpo de inclusión". Utilizando anti-HBc o anti-HBe podemos demostrar la presencia de HBc o HBe en los núcleos de los hepatocitos; ambos traducen la existencia de replicación activa del virus y en el caso de la cepa mutante se expresará el HBcAg, pero no el HBeAg.

Evolución

Hepatitis crónica B HBeAg positiva

La presencia de HBeAg en suero indica la existencia de infección por el VB en fase replicativa. La HC B tiene un curso prolongado y heterogéneo debido al carácter dinámico de la infección y a la relación inestable entre el virus y la inmunidad del huésped. Los estudios longitudinales de pacientes con HCB han permitido distinguir tres fases sucesivas de la enfermedad. Inicialmente, hay un estado de intensa actividad replicativa vírica y de relativa tolerancia inmunológica por parte del huésped. El paciente suele estar asintomático, las cifras de transaminasas son bajas, el DNA vírico es alto y la lesión histológica leve. Este estado es inestable aunque su duración es muy variable, desde meses a muchos años. La segunda fase se caracteriza por la aparición de exacerbaciones clínicas en las que se produce una respuesta inmune del huésped que trata de destruir todos los hepatocitos portadores de virus B y frecuentemente precedida por un aumento del DNA en los tres-cuatro meses previos. Puede acompañarse de síntomas clínicos (astenia, dolor en hipocondrio derecho, ictericia, y menos frecuentes nauseas, vómitos, artralgias, prurito y hepatomegalia), lo que ocurre en el 70 por ciento de ellas. Otras veces (30 por ciento) estas exacerbaciones no se acompañan de síntomas clínicos pero, si del resto de las manifestaciones. Siempre se observa un aumento importante de transaminasas, siempre superiores a 300 U/L y a veces superiores a 1000 U/L, aparición o aumento de los títulos de IgM-anti-HBc y caída de los niveles de DNA del virus B, indicando descenso de la actividad replicativa y lesión hepática más activa, con gran necrosis hepatocelular, necrosis parcelar erosiva y en un 25 por ciento necrosis en puentes. No se conoce porqué se produce esta pérdida de inmunotolerancia y las causas podrían ser diferentes entre pacientes.

Parece que estos brotes están siempre precedidos de una mayor replicación del virus B como lo demuestra el encontrar DNA alto en suero extraído meses antes de estos brotes. Esto produciría un mayor estímulo antigénico y desencadenaría una mayor respuesta inmune. No se sabe porqué se produce este aumento de replicación en sujetos inmunoconpetentes. Se ha atribuido a trastornos transitorios de la inmunidad (estrés, infecciones, edad). Se ha propuesto que la respuesta inmune a los Ags del VHB fuera dosis antígeno dependiente y que la destrucción de los hepatocitos por los linfocitos T citotóxicos requiere un umbral de concentración de antígenos (9). Esto explicaría los episodios cíclicos de injuria hepática alternando con épocas de función hepática normal. A mayor replicación mayor cantidad de HBcAg en los hepatocitos y de HBeAg en el suero. Cuando el nivel de antígenos alcanza un nivel determinado las células T-h se activan resultando en un aumento de anti-HBe y anti-HBc; simultáneamente los linfocitos T citotóxicos específicos HBe/HBcAg son inducidos por las cels T-h y los complejos de histocompatibilidad y comienza la lisis celular. Cuando disminuye la síntesis de antígenos víricos por la necrosis celular se detiene la respuesta inmune. Otra hipótesis es que estos brotes se producen cuando la mutante pre-core aumenta y va desplazando a la cepa salvaje; en este caso el aumento de la replicación no se acompaña de un aumento de HBeAg en suero sino de un descenso. Como el HbeAg parece ser un determinante de la inmunotolerancia al VHB, si este descenso es tal que hace perder la inmunotolerancia al paciente se dispara la respuesta inmune. La incidencia anual de reactivaciones clínicas varía entre el 25-50 por ciento de los pacientes. Estas exacerbaciones clínicas, suelen durar 3-4 meses y representan los intentos por eliminar los hepatocitos infectados por virus B, aunque no siempre se consigue y en ese caso las cifras de ALAT séricas, de DNA y de IgM anti-HBc retornan a los valores previos. Estos brotes producen graves lesiones hepáticas y muchos pacientes desarrollan cirrosis en dos o tres de ellos. Después de uno, varios o múltiples brotes en la mayoría de los pacientes se produce la desaparición del antígeno e y la aparición de anti-HBe, proceso conocido como "seroconversión e / anti e", lo que normalmente se acompaña de disminución muy importante de la replicación vírica, normalización de las cifras de transaminasas e inactivación de la lesión histológica. No obstante, siempre que se produce un aumento de transaminasas se deben descartar una sobreinfección por virus Delta, C, A, CMV o hepatitis tóxica.

Después de la seroconversión, gran parte de los pacientes siguen siendo DNA positivos por PCR y un grupo menor por Dot-blot, indicando que la replicación viral continúa aunque a un nivel muy inferior. La tasa anual de seroconversión entre adultos, con transmisión vírica postnatal es alta, entre el 10-20 por ciento anual Entre los factores predictivos de que un paciente va a desarrollar una seroconversión en poco tiempo figuran, la baja tasa de DNA viral en suero (<100 pcgrs/ml), indicando la presencia de pocas partículas, el encontrar escasos hepatocitos en la biopsia con HBcAg, la cifra de transaminasas elevadas (ALAT > 100 U/L) y lesión hepática más activa (IAH > 7). Lo contrario, DNA alta, transaminasas bajas, lesión hepática poco activa con gran cantidad de HBcAg, indica replicación mantenida.

Hepatitis Crónica B ANTI-HBe positiva

De estos pacientes que seroconvierten, un grupo ha dejado de replicar total o casi totalmente y de ellos algunos aclaran también el HBsAg, se calcula que la incidencia anual de aclaramiento del HBsAg es de 0.5-2 por ciento (13) y de ellos 50 por ciento desarrollan posteriormente anti-HBs. En estos pacientes las cifras de ALAT son normales y no se detecta DNA sérico ni tisular por Dot-blot aunque en algunos casos se detecta por PCR, la histología hepática se inactiva, no se encuentra HBcAg tisular ni HBsAg. Basados en estos hallazgos, algunos autores postulan que la presencia de HBsAg en suero siempre de debe a que hay replicación aunque sea mínima y no a síntesis de la proteína de superficie por parte del genoma vírico integrado en el hepatocito (13). Los pacientes con enfermedad prolongada de muchos años de evolución tienen más tendencia a aclarar el HBsAg cuando seroconvierten, así como los mayores de 40 años y los que ya han desarrollado una cirrosis.

Dentro de los pacientes que seroconvierten a antiHBe y no seroconvierten el HBsAg encontramos dos tipos. Aquéllos que tienen cifras de ALAT normales, o mínimas elevaciones transitorias, escasa cantidad de DNA sérica, (normalmente sólo detectable por PCR en el 80 por ciento) y enfermedad hepática no activa, sea HCP o cirrosis inactiva. Estos pacientes pueden sufrir "reactivaciones virales" con reaparición de HBeAg, aumento llamativo de DNA sérico, actividad histológica en la biopsia y en casi la mitad, síntomas clínicos, como ictericia, astenia etc. (14). No se conocen las causas de estas reactivaciones virales aunque la mayoría son espontáneas, pero el hecho de que sean frecuentes en pacientes que están recibiendo inmunosupresión o citotóxicos al suspender dichos tratamientos, o en pacientes HIV positivos, sugiere que hay un aumento de la replicación previa del virus B secundaria a la supresión de la respuesta inmune del huésped. Parece que durante la reactivación hay una mayor respuesta inmune y se destruyen gran parte de los hepatocitos en que replica el virus. Si se destruyen todos los hepatocitos que expresan el virus, la síntesis viral activa termina y la DNA sérica desaparece. El que a veces se siga encontrando DNA en el hígado por PCR, no está claro si se debe a fragmentos integrados o, a bajo nivel de replicación, pero se aísla en el 80 por ciento de los casos. Cuando se analizan estos pacientes, están infectados por la cepa salvaje del virus y sólo una minoría tienen la cepa mutante pre-core o tienen ambos.

La tasa de reactivaciones espontáneas entre este grupo de pacientes (anti-HBe+ DNA VB -) es de aproximadamente un 5 por ciento anual, aunque las cifras de diferentes estudios varían (14).

Otro grupo importante de pacientes presenta antiHBe+ en suero, pero a la vez se detecta DNA del VB a altos niveles. Tienen altos niveles de transaminasas séricas y la lesión hepática es activa siendo lo más frecuente encontrar HCA con o sin cirrosis. No expresan HBeAg en hígado (15). Cuando se analiza el tipo de virus que infecta a estos pacientes, mayoritariamente, están infectados por la mutante pre-core, aunque a veces hay infección por ambas cepas, pero predominando la e-minus. Aunque pudieran estar infectados por la cepa mutante desde un inicio, pues se ha demostrado que esta cepa es capaz de replicarse y de infectar a recién nacidos y causar hepatitis fulminante, lo más probable es que a lo largo de la infección se haya producido una mutación y se haya ido seleccionando la cepa e-minus, de forma que durante el período de seroconversión e/anti-e se aclaró la cepa salvaje, siendo destruidos los hepatocitos donde se reproducía, pero no los infectados por la mutante, que al no expresar HBeAg no serían reconocidos por el sistema inmune. Los pacientes en los que sólo se aísla la cepa mutante tienen mayores niveles de DNA sérico >100 pcgrs/100 ml que los que tienen ambas cepas (< 50 pcgrs/ml), tienen una mayor lesión histológica, prácticamente siempre HCA y casi un 50 por ciento cirrosis, mayores cifras de transaminasas séricas (228 vs. 54 +/-45) y expresan más HBcAg en los hepatocitos.

Pronóstico

La HCB puede influenciar la supervivencia de los pacientes. En un amplio estudio americano realizado en 1984 se observó que a los 5 años de seguimiento había fallecido el 45 por ciento de los pacientes con cirrosis y HCA al inicio del estudio, igualmente había fallecido un 15 por ciento de los que presentaron HCA y sólo un 3 por ciento de los que presentaron HCP. El seguimiento de la evolución de series amplias de pacientes ha permitido obtener información de la frecuencia del desarrollo de cirrosis en pacientes con HCB e identificar los factores determinantes de su evolución. Entre un 15-20 por ciento de los pacientes con HCA desarrollan evidencia de cirrosis a los 5 años de seguimiento. Estos estudios no tenían en cuenta el estado replicativo del virus. En estudios posteriores se ha demostrado que la evolución a cirrosis se asocia a la persistencia de la replicación viral y así es superior al 50 por ciento de los casos si la replicación continúa y muy escasa o nula si la replicación vírica cesó. Otros factores relacionados con la evolución a cirrosis son la edad y la lesión histológica inicial y así los pacientes mayores de 40 años o con HCA-NP desarrollan cirrosis con más frecuencia que el resto.

El seguimiento de los pacientes con cirrosis B ha permitido conocer que, aunque no es una enfermedad de buen pronóstico, puede mantenerse compensada largo tiempo y su mortalidad no es tan elevada como la referida en el estudio previo. En un estudio multicéntrico europeo se observó que a los cinco años la mortalidad fue del 15 por ciento (20 por ciento entre los que continuaba la replicación y 10 por ciento en los que no). El 20 por ciento había presentado complicaciones (ascitis, encefalopatía o hemorragia por varices) (30 por ciento en los replicativos) y el 8 por ciento había desarrollado hepatocarcinoma (20). En otro estudio chino la incidencia de hepatocarcinoma fue del 15 por ciento (21) y en ninguno se relacionó con la presencia o no de replicación.

Tratamiento

Medidas generales

Como se ha comentado, gran parte de los pacientes están asintomáticos o presentan síntomas poco importantes, pero en cambio, con frecuencia están angustiados por la posible mala evolución de su enfermedad. La primera actitud del médico será explicar comprensiblemente al paciente su enfermedad adoptando una actitud positiva y optimista recordándole la posibilidad de no evolución y las posibilidades terapéuticas actuales y futuras. Se le explicarán las normas más apropiadas para evitar su posible infectividad. Se recomendará la vacunación a todos los miembros de la familia que no tengan marcadores de infección B.

Puede hacer una vida normal, en cuanto a actividad y ejercicio. No es necesario imponer restricciones en la alimentación. Se le puede permitir que tome alcohol ocasionalmente y en pequeñas cantidades. Puede utilizar los fármacos que requiera con prescripción facultativa, salvo los inmunosupresores.

Tratamiento farmacológico

Antes de comenzar cualquier tratamiento farmacológico se deberá hacer una valoración de la enfermedad determinando transaminasas, estado replicativo del virus (HBeAg, DNA sérica) anti-HD, anti-VHC, anticuerpos no órgano específicos y valorar la biopsia realizada para cuantificar su índice de Knodel y la presencia de HBcAg en los hepatocitos. Aunque se debe hacer siempre una biopsia hepática, si no hay contraindicación, el tratamiento se fundamentará en el estado replicativo del virus más que en los hallazgos de la biopsia, pues ésta no deja de ser una valoración puntual de una enfermedad crónica y que, además, puede cambiar bruscamente a lo largo del tiempo. Por lo tanto, lo primero será valorar al paciente e identificar su estado replicativo. Es aconsejable esperar seis meses después de esta valoración si encontráramos datos sugestivos de una próxima seroconversión espontánea.

La mayoría de los estudios publicados de tratamiento farmacológico de la HC B se han realizado en pacientes con enfermedad clínicamente compensada, ALAT alta, HBeAg+ y DNA+ en suero, lesión hepática activa, HBcAg en hígado y sin enfermedad intercurrente como HIV, fracaso renal, inmunosupresión, autoinmunidad, etc.

La respuesta completa al tratamiento vendría representada por la inactividad de la enfermedad con desaparición de todos los marcadores de replicación incluido el HBsAg y aparición de anti-HBs, así como normalización de las cifras de ALAT y de la histología. No obstante, esto rara vez se consigue y en todos los estudios la respuesta al tratamiento viene definida por la pérdida de HBeAg y aparición de anti-HBe, normalización de las transaminasas, y descenso del DNA vírico a niveles indetectables en suero por técnica de hibridación. Por otra parte, esta respuesta se halla asociada a una clara mejoría clínica e histológica.

Las cuatro opciones terapéuticas investigadas han sido los inmunoestimulantes, los inmunosupresores, los interferones y los análogos de los nucleósidos

Inmunoestimulantes

Hay datos que hacen creer que una compleja deficiencia de la respuesta inmune celular permite la persistencia de la infección por el VHB. Por este motivo, se ensayó el tratamiento con fármacos inmunoestimulantes. Ni el tratamiento con factor de transferencia obtenido de cultivos de pacientes que habían curado de una hepatitis aguda, ni la inmunización repetida con BCG han sido eficaces. La timoestimulina, extracto tímico con acción inmunoestimulante, ha mostrado efectos beneficiosos en estudios no controlados. La administración de timosina también parece eficaz al disminuir 30 a 1.000 veces la DNA en suero en modelos animales, pero no hay estudios controlados en humanos. Otro fármaco utilizado ha sido el levamisole, un antihelmíntico con propiedades inmunomoduladores, que aunque parece eficaz, debe ser demostrado en más estudios.

Inmunosupresores

Los síntomas de hepatitis son producidos por la respuesta inflamatoria. La inhibición del ataque inmune celular a los hepatocitos podría ser beneficiosa. Por este motivo, se utilizaron los corticoides. Los estudios realizados desde 1981 a 1989 demostraron que los corticoides no sólo no son beneficiosos, sino que son claramente perjudiciales, al aumentar la replicación viral y la mortalidad de estos pacientes. No hay ninguna evidencia a favor de su uso.

Interferones

Generalidades

Los interferones son proteínas producidas por células nucleadas como respuesta precoz a la infección por virus y también juegan un papel importante en la inmunidad frente a tumores e infecciones por protozoos y bacterias. Se han descrito tres tipos de interferones producidos por diferentes poblaciones celulares con diferencias estructurales bioquímicas y antigénicas.

Los alfa interferones se producen en los monocitos y líneas celulares B transformadas como respuesta a estímulos antigénicos y víricos. Están codificadas por sus correspondientes genes situados en el cromosoma 9. Las proteínas son heterogéneas con un peso molecular de 16-27 Kd, dependiendo de la extensión de la glicosilación. Tienen 165 ó 166 aminoácidos, siendo estables a Ph ácido. Cada interferón alfa presenta diferente actividad anti viral e inmunomoduladora.

El interferón Beta es producido por linfoblastos y es una única proteína codificada por un gen localizado en el cromosoma 9. Tiene un peso molecular de 20 Kd y 166 aminoácidos y es estable a ph ácido. Se induce por poliribonucleotidos y RNA de doble cadena y virus. Muchos de los inductores del interferón Beta inducen el Alfa. Ambos tienen gran analogía en sus genes pero no con el interferón gamma. Los receptores alfa y beta son comunes y esta proteína está codificada por un gen localizado en el cromosoma 21. Estos receptores están en una amplia gama de células humanas y su densidad es aproximadamente de 2 a 6 mil por célula.

El interferón gamma tiene más efecto inmunomodulador que antivírico, y no es eficaz en el tratamiento de la HC B.

Acción antivírica del interferón

Los interferones actúan indirectamente a través de las células susceptibles a los virus para producir su acción antiviral. Se une a los receptores específicos resultando en señalización trasmembrana y síntesis proteica. Las proteínas producidas realizan las acciones biológicas del interferón. Hay más de dos docenas de proteínas producidas por el interferón, pero su mayor actividad antiviral parece ser afectando la traslación del genoma viral en las proteínas específicas del virus. Los mecanismos mejor conocidos de su acción antiviral son la protein-kinasa, la 2`-5`oligoadenil sintetasa y las proteínas MX.

El sistema 2`- 5`oligoadenilato sintetasa (2`5` OAS) consta de tres vías enzimáticas. La 2`5`OAS cataliza la producción de 2`5`oligonucleotidos (2`5`A) desde el ATP, una endoribonucleasa (RNaseL) que es activada por la 2`5`A y una fosfodiesterasa que resulta de la hidrólisis de los 2`5`A. La unión del IFN a sus receptores origina un rápido incremento del mRNA para 2`5`OAS seguido de su traslación. En presencia de dsRNA, la 2`5`OAS es activada y cataliza la conversión de ATP a 2`5`A, que activa una endoribonucleasa latente que rompe ambos RNA mensajeros y ribosómicos inhibiendo la replicación viral. Después de administrar IFN alfa, se detecta un aumento de 2`5`OAS en cels mononucleares periféricas durante 72 horas, mucho más tiempo del que se detecta el IFN administrado. La proteina kinasa inducida por el IFN es sintetizada en una forma inactiva y activada en presencia de dsRNA. Cuando se activa induce kinasa que interfiere la síntesis de proteínas virales por fosforilación de las unidades de iniciación. Se han encontrado proteinas Mx en la mayoría de los vertebrados, aunque las más estudiadas son las del ratón, rata y humanos. En ratón se han identificado dos proteinas Mx denominadas Mx1 y Mx2. La proteina Mx1 se acumula en el núcleo celular y es la que presenta actividad antiviral. Las humanas se denominan: MxA similar a la Mx1, que es la que tiene actividad antiviral y se acumula en el citoplasma y la MxB no funcional. Parecen tener un efecto antiviral intrínseco aunque no se conoce el mecanismo de forma precisa. La MxA inhibe la transcripción del virus del sarampión en células de glioblastoma humanas. Recientemente, se ha publicado que las células mononucleares de sangre periférica de pacientes con HC B producen menos cantidad de MxA, lo que parece deberse a menor estimulo interferónico y no a un defecto primario.

Además, los IFNs tienen otros efectos antivirales, inmunoreguladores (expresión de HLA-I), activación de macrófagos, regulación de linfocitos T citotóxicos, natural killer e inducción de citocinas. Tienen, además, efectos sobre la membrana pudiendo influenciar en la maduración y suelta de viriones. El interferón utilizado en el tratamiento de la HC B es el interferón alfa, del que actualmente se dispone de tres preparados, dos recombinantes (2b y 2a) y uno linfoblastoide.

Farmacocinética

La administración subcutánea o intramuscular del IFN origina curvas similares de concentración plasmática y una área de curva superior a la administración intravenosa. El pico medio máximo es a las 7-8 horas (50 IU/ml). La vida media es de 2-3 horas y la concentración sérica es indetectable a las 16-18 horas. Se aclara a nivel renal. Después de filtrado se reabsorbe el 90 por ciento a nivel tubular y es metabolizado en los lisosomas de las células del túbulo renal proximal.

Efectos secundarios

La administración sistémica del IFN está asociada a efectos adversos. Podemos diferenciarlos en precoces y tardíos (después de dos semanas). Entre los precoces el más frecuente es la aparición de un síndrome pseudo-gripal (fiebre, mialgias, cefalea, dolores musculares) que aparece unas tres, cuatro horas después de su inyección, alcanza el máximo a las 6-7 horas y desaparece en 16-18 horas. Se aminora con la toma de paracetamol (650-1300 mgrs); también aparecen con frecuencia nauseas, anorexia, diarrea y cefalea. Se suele desarrollar taquifilaxia y estos síntomas disminuyen o desaparecen a los 10-15 días de comenzar el tratamiento, aunque puede persistir, en casi el 10 por ciento de los pacientes, durante todo el tratamiento y a veces obligan a interrumpir el tratamiento. Entre los tardíos están dolores musculares, óseos, astenia, leve anorexia, pérdida leve de peso, irritabilidad y caída de cabello. Más raro y más grave es la aparición de depresión (< 5 por ciento), que obliga a suspender el tratamiento. Produce también efectos hematológicos, al ser mielosupresor, con neutropenia y plaquetopenia y menos frecuente anemia. Se han descrito la aparición de fenómenos autoinmunes como anticuerpos anti-tejido (AAN, AML,) y menos frecuentes anti eritrocitos, anticonductos pancreáticos y túbulos renales. Una complicación posible es el desarrollo de tiroiditis que rara vez ocasiona hipotiroidismo residual. Igualmente descienden las cifras de estrógenos y progesterona en mujeres y de testosterona en varones sin afectar la FSH, LH o prolactina. Puede exacerbar diabetes previamente conocidas o descompensar diabetes desconocidas previamente.

Pauta de tratamiento

Todos los alfa IFN son igual de eficaces. El IFN beta parece eficaz por vía intravenosa, pues por vía subcutánea o intramuscular no alcanza niveles detectables en suero. La dosis ideal de alfa IFN y la duración del tratamiento no han sido establecidas con precisión. Los mejores resultados son los obtenidos con dosis moderadamente elevadas, de 5 MU día o 10 MU tres /por semana. durante períodos de cuatro a seis meses. Se ignora si la prolongación del tratamiento puede producir efectos mayores.

Eficacia a corto plazo

Los estudios que evalúan la respuesta al INF muestran :

1- Si la enfermedad está poco activa o en fase de relativa inmuno tolerancia: DNA mayor de 200 pcgr/ml, GPT menor de dos veces los valores normales, y lesión histológica poco activa, el índice respuesta es igual en los controles que en los pacientes tratados.

2- En pacientes con enfermedad activa: transaminasas altas DNA menor de 100 pcgr/ml y lesión hepática activa (índice de Knodel superior a 7), el índice de respuesta en los pacientes tratados (35-40 por ciento) es significativamente superior a los controles.

3- Los pacientes que responden suelen mostrar un patrón de respuesta "clásico", caracterizado por elevación de transaminasas a partir de la octava semana de tratamiento y normalización lenta, a veces después de finalizarlo, negativización del DNA en tres meses y del HBeAg en cinco meses.

4- No está indicado un segundo ciclo en los pacientes que no responden.

5- Las variables clínicas asociadas a mayor probabilidad de respuesta son: HBeAg+, sexo femenino, historia de hepatitis aguda al comienzo de la infección, presencia de lesión hepática severa y activa, escaso HBcAg en el núcleo de los hepatocitos, DNA menor de 100 pcg/ml, transaminasas altas, HIV.

Eficacia a largo plazo

La reactivación de la enfermedad ocurre en un 5-10 por ciento de los pacientes que responden (seroconvierten e/ anti e y negativizan el DNA). La recidiva ocurre normalmente durante el primer año después de finalizar el tratamiento. Estos pacientes responden a un segundo ciclo de tratamiento. En el resto, la respuesta es de larga duración, más de siete años. El aclaramiento del HBsAg entre los respondedores es más alto (65 por ciento en un seguimiento de 4 años) que entre los que seroconvierten espontáneamente. En estos pacientes desaparece el DNA incluso por PCR en suero aunque persiste en parte de ellos en el parénquima hepático. El encontrar también formas intermedias de RNA, sugiere que una mínima replicación se mantiene. En biopsias realizadas tres o cuatro años después de la seroconversión se observa clara mejoría histológica con parénquima normal o inactividad histológica.

La administración exógena de interferón puede ocasionar la aparición de anticuerpos tanto "unidores" que no bloquean su acción "in vivo", como " neutralizantes". Los neutralizantes se unen a epitopes relacionadas con el reconocimiento del IFN por sus receptores celulares o interfieren su unión a los receptores e inhiben su acción " in vivo". La frecuencia de aparición de anticuerpos neutralizantes es distinto con los diferentes IFNs. alfa. El IFN linfoblastoide (< 3 por ciento) es el que menos frecuentemente los produce, mientras el 2b los produce en el 7 por ciento de los casos y el 2a en el 20 por ciento (30).

Subgrupos especiales

a) Tratamiento de la H.C.B Anti-HBe +.

La hepatitis crónica con anti-HBe+ y DNA positivo y transaminasas altas casi siempre se asocia a infección por la cepa e-minus. Hay menos estudios sobre este grupo de pacientes. Se debe tratar con la misma dosis, el tiempo de tratamiento será de seis a nueve meses y aunque el índice de respuesta es alto hay también un alto índice de recaída.

b) Pacientes con cirrosis compensada con DNA positiva.

Si no presentan hiperesplenismo o tienen plaquetas superiores a 80.000 se pueden tratar como una hepatitis HBeAg positiva, aunque los controles serán más frecuentes.

c) Pacientes con cirrosis descompensada con DNA positiva.

El tratamiento con IFN se ha demostrado capaz de inhibir la replicación de virus pero su utilidad no está demostrada. Es lícito tratarles si se plantea el trasplante hepático, si no se fuera a trasplantar el tratamiento no está justificado.

Asociación de prednisona con interferón

Se han publicado algunos ensayos asociando prednisona más IFN. Primero se suministra prednisona en dosis decrecientes comenzando por 60 mgrs/día durante dos semanas y descendiendo a 40, 30 20 10 y 5 cada dos semanas. Otra pauta es dar 60 mgrs/día durante dos semanas, bajar a 40 mgrs/día dos semanas, luego a 20mgrs/día dos semanas. Dos semanas después se administra IFN en dosis de 5 millones/día durante 16 semanas. Los resultados no han sido muy diferentes del uso de IFN solo. Un reciente metaanálisis analiza siete estudios controlados y la conclusión es que el uso de corticoides previo al uso del IFN no produjo ningún incremento significativo en la eficacia comparado con el uso del interferón solo, salvo en el subgrupo de pacientes con cifras de transaminasas menores de 100 U/ml, en que sí aumentó el índice de seroconversión. El efecto del IFN comparado con los grupos control demuestra que el IFN es claramente eficaz.

Análogos de nucleósidos

Ganciclovir

El ganciclovir es un nucleósido acíclico análogo de la guanina. Se fosforila intracelularmente a monofosfato por una acción mediada por un enzima inducido por el virus, por lo que se forma más monofosfato en las células portadoras de virus que en las normales. Posteriormente, las enzimas celulares originan di y trifosfatos. Es un inhibidor competitivo del trifosfato de deoxyl-guanosina e impide su incorporación al DNA normal. Inhibe al virus más que a la DNA celular. Se ha utilizado en dosis de 5 a 10 mg/kilodía por vía intravenosa en duraciones de tiempo variable entre 3 semanas y tres meses. Fundamentalmente, se ha utilizado en pacientes con trasplante hepático y recidiva por virus B. Produce una reducción importante del DNA del virus B sérico, así como reducción del DNA episomal intracelular, pero no origina disminución de antígenos virales intracelulares y prácticamente siempre hay una reactivación de la lesión y un brote de la enfermedad al retirar el fármaco. Por otra parte, en los escasos estudios realizados no se demuestra una clara mejoría histológica, pero parece que permite la estabilización clínica e, incluso, la mejora de supervivencia en pacientes con hepatitis colestásica fibrosante. Los problemas mayores que tiene el ganciclovir es que es un virostático que no afecta a la síntesis de ccc DNA (DNA circular covalentemente cerrado), y esto permite el retorno de todas las formas de DNA del virus de la Hepatitis B al suprimir la terapeútica. Por otra parte, tampoco inhibe la síntesis de las proteínas Pre S y S y no disminuye el número de células infectadas. El Ganciclovir es relativamente tóxico, produciendo mielosupresión y pudiendo, a veces, afectar al sistema nervioso central, con síntomas que van desde cefalea a convulsiones y coma. No hay estudios con ganciclovir en forma oral y actualmente no está autorizado su uso en pacientes con Hepatitis crónica B, salvo en los casos reseñados de pacientes trasplantados con formas muy graves como hepatitis colestásica fibrosante.

Famciclovir

El famciclovir es el diacetil éster del penciclovir. Es decir, el penciclovir es el producto activo. Para actuar, el penciclovir se fosforila por medio de la timidin quinasa, alcanzando niveles intracelulares muy altas, donde persiste entre 7 y 20 horas. El penciclovir trifosfato es un inhibidor de la DNA polimerasa. Realmente, no es un obligado terminador de cadena, pero inhibe la elongación del DNA del virus B. Es activo en cualquier célula humana que lo transforme. El famciclovir está comercializado y su nombre clínico es Famvir y se utiliza para el tratamiento del herpes simple en el que es uno de los fármacos más eficaces. Tiene la gran ventaja de que no tiene ninguna toxicidad conocida. Se ha utilizado fundamentalmente en pacientes con cirrosis, virus B positivo y Hepatitis crónica activa previos al trasplante, demostrándose en ellos una reducción llamativa del DNA en el 100 por cien de los casos aunque sólo en el 25 por ciento esta reducción llegó a dar negativa la determinación de DNA por técnicas de hibridación. (Singh N y colaboradores). Transplantation 1997; 63: 1415, 1419.

Igualmente, se ha utilizado en estudios en recurrencia post-transplante donde produce reducción del DNA en tres cuartas partes de los pacientes, llegando con el paso del tiempo a negativizar el DNA en casi la mitad de ellos. Produjo normalización de las transaminasas en la mitad, y el problema es que se origina con mucha frecuencia mutaciones semejantes a las de la Lamivudina (Kruger M. Liver trasplantation Surgery. 1996; 2:253, 262.)

El problema mayor del famciclovir es la presencia de mutaciones en el virus que le hace resistente al fármaco. Estas mutaciones ocurren a nivel de la transcriptasa reversa. Las dos más estudiadas son la mutación F 501 L en el cual se produce un cambio de Fenilalalina a Leucina en el aminoácido 501 y la mutación L 515 M, en el cual hay un cambio de Aleucina meteonina en el aminácido 515. Estas mutaciones originan virus que tienen menos capacidad replicativa en células transfectadas de hepatocarcinoma, pero que no está demostrado que sean menos lesivas para el organismo. (Melegari M. Hepatology 1998; 27: 628, 633.)

Lamivudina

La lamivudina es un antiómero negativo de una mezcla racémica del nucleótido citoxina, dotado de una potente actividad inhibitoria in vitro frente al virus B y al virus de la inmunodeficiencia humana. Para actuar se fosforila intracelularmente a trifosfato e inhibe la transcriptasa reversa del virus. Es un terminador de la cadena del DNA naciente. No influencia el metabolismo de los nucleósidos normales. Es poco inhibidora de las polimerasas de mamíferos, ni pasa la barrera de la mitocondria, por lo que tampoco inhibe a la polimerasa mitocondrial. Tiene baja toxicidad para las células periféricas, médula, sistema nervioso central y aparato cardiorespiratorio. Un estudio de Dienstag en pacientes con Hepatitis B y publicado en el N. Engl. J. Med. en 1995, trató 32 pacientes, 17 de ellos previamente tratados con Interferón y sin respuesta. Los 32 eran DNA y HBeAg positivos. Utilizó 3 dosis de tratamiento: 25, 100 y 300 mg/día por 12 semanas. El DNA se hizo indetectable en el 70 por ciento de los que utilizaron 25 mg. y en el 100 por ciento de los pacientes que recibieron 100 y 300 mg., aunque la mayoría recayó al finalizar el tratamiento. No obstante, hubo una respuesta sostenida en 6, lo que supone un 27 por ciento de los pacientes que habían recibido 100 y 300 mg, con desaparición de HBeAg en 4 de los 22. En algún caso se produjeron elevaciones transitorias de la lipasa y la CPK. Posteriormente, se han realizado múltiples estudios con dosis de 100 mg/días, primeramente con pacientes cara al transplante hepático y posteriormente en pacientes con hepatitis crónica, tanto HBeAg positivo en los que se encuentra más del 96 por ciento de respuesta virológica con caída del DNA a niveles indetectables por hibridación, y una normalización de las cifras de transaminasas cercanas al 90 por ciento en tratamientos de 1 año de duración, con mejoría histológica. El problema es que en el 14 por ciento de los casos se produjo mutación en el primer año con resistencia a la lamivudina. En los estudios realizados en pacientes HBeAg negativo, Anti HBe positivo se ha encontrado entre un 60 y un 70 por ciento de negativización de la DNA y normalización de las transaminasas a los 6 meses y al año de tratamiento. Igualmente, los pacientes con cirrosis descompensada responden al tratamiento normalizando las cifras de transaminasas, o al menos reduciéndolas llamativamente, disminución de la replicación hasta hacerse indetectable el DNA por hibridación, y produciéndose una mejora en el estado clínico del paciente con disminución en la gradación de Child. Los problemas que plantea el tratamiento con lamivudina son en primer lugar, la duración necesaria del tratamiento, dado que la recidiva es muy frecuente en tratamientos menores de 1 año e, incluso, en tratamientos superiores a este tiempo. Esto se debe a que al ser un virostático, realmente para suprimir todos los virus del hígado haría falta como mínimo un tratamiento superior a dos años. Actualmente, en la hepatitis crónica se establece en un año y en la cirrosis antes del trasplante o posterior al TH en 5 años. El segundo problema es la aparición de mutaciones, durante el tratamiento a largo plazo. Esos virus resistentes a lamivudina contienen mutaciones M552I o M552V en el grupo Tyr, Met. Asp, Asp (YMDD mofit) de la Polimerasa, que se considera una parte esencial de la transcriptasa inversa del virus, (sustitución de Metionina por Isoleucina o Valina). Otras mutaciones afectan a sustituciones de leucina por fenilalanina. Estas mutantes son resistentes a la lamivudina y con frecuencia los pacientes desarrollan nuevamente enfermedad al aparecer las mutante. Algún estudio ha demostrado que cuando se retira la lamivudina reaparece la cepa salvaje y que en estos casos se puede reintroducir nuevamente la lamivudina, aunque son escasos los datos a este respecto. Las mutaciones aparecen con bastante frecuencia, aproximadamente, un 15 por ciento al año y un 34 por ciento a los dos años, porcentaje que se incrementa con el paso del tiempo.

Actualmente, está comercializada para tratamiento de la hepatitis B con el nombre de Zeffix. La indicación de lamivudina debe ser pacientes HbeAg positivos, DNA positivos con lesión hepática demostrada por biopsia, en los que esté contraindicado el IFN o no respondan a este. En casos de pacientes con Hepatitis crónica B DNA VHB positivo, anti-Hbe positivo y con lesión hepática y fibrosis, o en cirrosis activa o previo al trasplante hepático.

Lobucavir

Análogo del nucleósido de guanosina, se trifosfata por quinasas celulares y víricas. Tiene buena tolerancia y buena biodisponibilidad, pero el problema es que se ha demostrado un oncogénico a dosis alta en animales de experimentación, por lo que han sido paradas las investigaciones con este fármaco.

Adefovir

El adefovir es un análogo de mononucleósido fosfono-metil-eter (PMAE), cuyo metabolito, el difosfato PMEA es el activo, siendo un inhibidor competitivo de la ATP frente a la DNA polimerasa vírica. Es un fármaco con una buena biodisponibilidad que se utiliza en dosis de 30 mg/día. Actualmente, hay múltiples estudios en fase II. Con tratamientos de 3 meses se consigue un descenso en el DNA de más del 99,7 por ciento en un 95 por ciento de los casos. Frecuentemente, se sigue de desaparición del antígeno E en los casos positivos y aparición del Anti E. Es también efectivo en Hepatitis B anti-Hbe positivo.La característica fundamental de este fármaco es que parece tener un efecto adictivo a la Lamivudina in vitro y por otra parte, y lo más importante, es que las cepas resistentes a la lamivudina parecen sensibles al adefovir.

Bibliografía

1. W.F.; Thomás,H.C. The Clinical Significance of Molecular Variation within the Hepatitis B Virus Genoma. Hepatology, 1992; 15: 143149.

2. Volpes, R; Van Den Oord, JJ; Desment, V.J; Hepatic expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in viral hepatitis B. Hepatology 1990;12: 148-154.

3. Elices, M.J.; Osborn,L.;Takada,Y.; y cols. VCAM-1 on activated endothelium interacts with the leukocyte integrin VLA-4 at a site distint from the VLA-4/fibronectin binding site. Cell. 1990, 60:577-584.

4. Brunetto, MR; Giarin, M; Oliveri, F; y cols. "e" antigen defective hepatitis B virus and course of chronic infection. J. Hepatol 1991; 13(supl.4):S82-s86

5. Sakugawa, H.; Ohwan, T. Yamáshiro, a.: Kadena, K.; Kinjo,F.; Saito,A. Natural seroconversion from hepatitis B e antigen to antibody amongs hepatitis carriers in Okinawa Islands. J Med Virol 1991, 34:122-126.

6. Koreman, J; Baker, B; Wagginer, J; y cols. Long-term remision of chronic hepatitis B after alpha interferon therapy. Ann Intern. Med 1991; 114:629-634.

7. Levy, P.; Mercellin, P.; Martinot-Peignoux, M. y cols. Clinical course of spontaneous reactivation of hepatits B virus infection in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 1990;12:570-574.

8. Naoumov, NV; Schneider, R; Grötzinger, T; y cols. Precore mutant hepatitis B virus infection and liver disease. Gastroenterology 1992;102:538-543.

9. Fattovich, G.; Brollo, L.; Giustina, G.; y cols. Natural history and prognostic factor for chronic hepatitis type B. Gut.1991; 32.294-298.

10. Realdi, G.; Fattovich, G.; Hadzyannis,S.L. y cols. Clinical course of compensated cirrhosis type B: A European multicenter study. J. Hepatol 1992; 16 (Supl. 1): s4

11. Liaw, Y.F.; Lin.D.Y.; Chen,T.J.; y cols. Natural course after development os cirrhosis in patients with chronic type B hepatitis: A prospective study. Liver. 1989;9:235-241.

12. Di Marco V, Lo Iacono O, Camma C, Vaccaro A, Giunta M, Martorana G, Fuschi P. Long term course of chronic hepatitis B. Hepatology 1999, 30:257-64.

13. Fattovich, G.; Farci, P. Rugge, M. y cols: A randomized controlled trial of lymfoblastoid interferon alfa in patients with chronic hepatitis B lacking HBeAg. Hepatology 1992;15:584-589.

14. Cohard, M; Poynard, T; Mathurin, P and Zarski, JP. Prednisone-interferon Combination in the treatment of Chronic Hepatitis B: Direct and Indirect Metanalysis. Hepatology 1994;20: 1391-1400

15. Ch Lai, Rong-Nan C et al. A one year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1998;339:61-68

16. Tassopoulos N.C. Volpes R, pastore G et al. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis B e antigen negative/hepatitis B virus DNA-positive chronic hepatitis B. Hepatology 1999;29:889-96

17. R, Bárcena; M. Dominguez-Antonaya; A. Lopez-Sanroman, A. Martinez-Turnes, J.Urman,S. Del campo, N. Moreno. Lamivudine therapy of hepatitis B virus-related liver disease: Cirrhosis, posttransplantation recurrence, and De novo infection. Transpl. Procceding 1999;31:2457 -2458.

18. Chayama K, Suzuki Y Kobayashi M et al. Emergence and takeover of YMDD mofit mutant hepatitis B virus during long-term therapy and re-takeover by wild type after cessation of therapy. Hepatology 1998;27:1711-6

19. Xiong X, Flores C, Yang H, Toole JJ, Gibbs CS. Mutations in hepatitis B DNA polymerase associated with resitance to lamivudine do not confer resistance to adefovir in vitro. Hepatology 1998, 28: 1669-73.

20. Ying C, De Clercq E, Nicholson W, Furman P, Neys J. Inhibition of the replication of the DNA polymerasas M55V mutation variant of human hepatitis B virus by adefovir, tenovir, L-FMAU, DAPD, penciclovir and lobucavir. J Viral Hepat 2000,7: 161-165.

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