Hepatitis crónica

Hepatitis crónica por virus C

Virus de la hepatitis C

Generalidades

El virus de la hepatitis C ha sido clasificado como un miembro de la familia Flaviviridae. Todos los miembros de esta familia de virus son virus encapsulados, de simple cadena RNA que codifican una poliproteína viral. El virus C tiene aproximadamente 9.6 Kilobases de largo y contiene un único punto de lectura abierta (OR). Por el alto grado de conservación de la secuencia y la situación crucial jugada en la traslación de la proteína viral, este extremo 5UTR es el que se utiliza para el desarrollo de PCR diagnóstica y, por otra parte, se ha considerado la diana para el desarrollo de agentes antivirales tales como onigonucleótidos, oligonucleótidos antisense y ribozimas.

La poliproteína, sintetizada por el virus, varía en longitud entre 3.010 y 3.033 aminoácidos y origina al menos 10 proteínas maduras, las liberadas desde el extremo aminoterminal de la lipoproteína se cree que son las proteínas estructurales que incluyen la proteína de la nucleocápside de 21 Kilodalton y 2 proteínas de cubierta, la E1 de 37 kilodalton y la D2 de 61 kilodalton. Junto a la E2 se sintetiza una pequeña proteína de 7 kilodalton, llamada P7, cuya función actual es desconocida. Las poliproteínas no estructurales denominadas NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5 y NS5B tienen funciones aún no completamente conocidas, así la NS2 es una autoproteasa, la NS3 tiene función serín proteasa y RNA helicasa, la proteína NS4A parece ser un cofactor de la serín proteasa codificada por la NS3, la proteína NS5A parece que participa en la replicación viral, aunque tiene funciones no claramente conocidas. También se sabe que participa en la resistencia del virus C al tratamiento con Interferón Alfa, de tal manera que, cambios en los aminoácidos 2.209 a 2.248 sugieren una relación entre la respuesta al Interferón Alfa y mutaciones en esta región de la proteína NS5A. Esta región se llama también región determinante de la sensibilidad al Interferón. La proteína NS5B parece que está relacionada con la síntesis de una RNA polimerasa RNA-dependiente.

No se conoce completamente como se replica el virus C. Se cree, que una vez que entra el citoplasma de la célula huésped, perdería la cubierta y el genoma viral actuaría como un templete de transcripción de una molécula de RNA complementaria (negativa). Esta molécula negativa serviría a su vez como un templete para la síntesis de la molécula RNA genómica positiva. Los enzimas capaces de realizar estos pasos, normalmente serían proteínas codificadas por el virus.

Heterogeneidad viral del virus C

Inicialmente, se observó una clara diferenciación genética entre las secuencias de virus aisladas de pacientes de Japón, comparadas con la secuencia prototipo del virus C clonada de un chimpancé experimentalmente infectado con virus no A no B. Encontraron una gran similitud entre los dos inóculos japoneses, pero éstos eran menos del 80 por ciento similares con el virus C del chimpancé. Posteriormente, se han visto aún muchas más divergencias entre diferentes inóculos de pacientes de diferentes partes del mundo. Esto ha conducido a la diferenciación de diferentes genotipos fundamentales, y dentro de ellos a variantes cercanamente relacionadas. La variabilidad del virus C está distribuida a través del genoma, con secuencias que codifican para proteínas no estructurales, tales como NS3 o NS5B, mostrando grados comparables de variabilidad sobre el valor medio del genoma completo. La parte más conservada son las regiones no codificadas al extremo del genoma. Por el contrario, los genes codificados por las lipoproteínas E1 y E2 son los más variables, conteniendo la lipoproteína E2 una de las regiones hipervariables del virus C, que está constituido por 20-30 aminoácidos y que varían considerablemente, no sólo entre los genotipos, sino también dentro del mismo subtipo. Esta variabilidad parece establecerse con el paso del tiempo, y así se ha podido encontrar que individuos que fueron infectados inicialmente por un mismo inóculo de virus C, 17 años después de la inoculación, presentaban divergencias de más del 36 por ciento de la secuencia genómica. La respuesta del huésped, posiblemente se realiza sobre estas proteínas de la cubierta, y se cree que esto es la causa de tan alto grado de cambio de secuencias en la región hipervariable. Estos cambios de secuencia originarían cambios en las proteínas de cubierta, lo cual permitiría al virus escapar de los anticuerpos neutralizantes sintetizados por el organismo ante su presencia.

Actualmente, se reconocen según la clasificación de Peter Simmonds, 6 genotipos mayores, y dentro de cada uno de ellos múltiples subtipos. Para genotipar un virus no se utiliza la secuenciación genómica completa de los 6 genotipos mayores, sino que la mayoría de los métodos publicados para identificar los genotipos se basan en la amplificación de secuencias del virus de especímenes clínicos por PCR, que usa varios sets de primers, cada uno de los cuales amplifica selectivamente secuencias de diferentes genotipos. Estos primeros pueden ser de diferentes regiones del virus, como el core o la región NS5 o la región 5 prima no codificada y en función de ellos, permiten distinguir diferentes genotipos. También se pueden estudiar los serotipos, lo que es más rápido y económico que la determinación del genotipo por PCR. Se pueden estudiar los serotipos por medición de anticuerpos tipo específico a los peptidos de la proteína NS4. Con esta técnica se pueden distinguir los 6 genotipos, aunque no subtipos dentro de ellos. Genotipo 1, 2, 3, 4, 5, y 6. La distribución de los genotipos en el mundo es variable. En Europa, el genotipo más frecuente es el 1b que constituye casi el 50 por ciento y más del 70 por ciento en España. El genotipo 1a también es frecuente constituyendo casi un 20 por ciento, pero en España es menos del 7 por ciento. El genotipo 2 constituye en nuestro país el 5 por ciento y el genotipo 3 un 5,7 por ciento. El genotipo 4 es poco frecuente y constituye menos del 5 por ciento.

Prevalencia

La hepatitis C se sabe que es la infección más común que causa enfermedad hepática crónica en Europa y EE.UU. Aproximadamente, el 3 por ciento de la población mundial ha sido infectada por el virus C. Hay más de 180 millones de portadores crónicos. La prevalencia en la población general varía geográficamente desde aproximadamente el 0,5 por ciento en los países del Norte de Europa al 4,9 por ciento en Rumanía. En el área mediterránea se sitúa aproximadamente en el 2 por ciento. Las formas de transmisión detectadas en los países desarrollados son fundamentalmente la ruta parenteral siendo actualmente la drogadicción, la que constituye el primer grupo, la transfusión de sangre y derivados, que actualmente es poco importante, pero que hay un gran número de pacientes infectados, con estos antecedentes. Pacientes en hemodiálisis cuya prevalencia varía entre 10 y 30 por ciento y tiene una incidencia anual todavía de un 3 por ciento, y en un 30 por ciento de los pacientes no se identifica la causa responsable de la transmisión.

La transmisión sexual del virus C ocurre claramente, aunque su importancia no está bien conocida. La prevalencia de anti C varía entre el 4 y el 12 por ciento en pacientes con promiscuidad sexual, la cual es más alta que la encontrada entre los donantes de sangre. Y en estudios caso-control la infección por virus C está asociada con la promiscuidad sexual y con el sexo con un compañero que tiene historia pasada de hepatitis. La prevalencia de infección por virus C en compañeros sexuales de pacientes infectados monógamos es poco frecuente, según demuestran dos amplios estudios alemanes e irlandeses. Así, en el estudio irlandés, la seroprevalencia de anti C en compañeros sexuales de pacientes infectados por inmunoglobulina anti D 18 -20 años antes, es sólo del 0,4 por ciento. En estudios de parejas sexuales de pacientes con infección crónica perteneciendo a otros grupos de riesgo (entre ellos, drogadictos) o casos esporádicos, se ha encontrado mayor grado de seroprevalencia (entre un 5 y un 28 por ciento). Por lo tanto, parece que la transmisión sexual puede ocurrir aunque, sin embargo, parece ser, no muy eficaz comparada con otros virus como el virus B o el HIV. La transmisión de hombre-mujer parece ser más eficiente que la de mujer-hombre. La transmisión vertical ocurre solamente en casos de madres virémicas. El riesgo de transmisión parece que se incrementa en relación a la carga viral de la madre en el tercer trimestre del embarazo. El grado de transmisión vertical es aproximadamente del 5 por ciento en madres no seleccionadas VIH negativo. No hay diferencia entre el parto vaginal y por cesárea. No hay diferencia entre el genotipo del virus en la madre. No hay datos que sugieran un incremento de riesgo de transmisión por virus C por amamantar al niño en los primeros meses. Se han descrito otras fuentes nosocomiales de transmisión como pueden ser la transmisión de personal sanitario a pacientes, la transmisión por endoscopia o por otras intervenciones médicas, pero la importancia actual no es claramente conocida, y salvo excepciones, parece muy poco importante.

Historia natural

La hepatitis C aguda es mayoritariamente asintomática (80 por ciento de los casos) y sólo un 15-20 por ciento presentarán síntomas. Muy rara vez conduce a fallo hepático fulminante. Se cronifica siempre más del 50 por ciento de los casos, y en algunas series en más del 90 por ciento. Dado que en muchos casos de infección crónica virémica las transaminasas se normalizan transitoriamente, no existen datos claros sobre el índice de la cronificación, pues sería necesario utilizar criterios virológicos más que bioquímicos, y largos períodos de seguimiento para confirmar la erradicación del virus, lo que no se ha realizado en ningún estudio. En un estudio prospectivo en Padua en 117 pacientes con hepatitis posttransfusional C, el aclaramiento del RNA del virus fue observado en el 15 por ciento, mientras que el 12 por ciento normalizaron las transaminasas pero permanecieron virémicos y 73 por ciento progresaron a hepatitis crónica con transaminasas altas y viremia En otro estudio con 38 pacientes con hepatitis sintomática C, 20 (53 por ciento) aclararon el virus. La evolución a la cronicidad podría estar afectada por diferentes factores, como la vía de contagio (más frecuente en la hepatitis posttransfusional), el tipo y tamaño del inóculo, así como la edad, la inmunocompetencia del individuo o el perfil genético. Parece que el genotipo juega muy poco papel en el índice de cronificación.

De los pacientes en que se cronifica la enfermedad, un grupo de pacientes queda como portadores crónicos del virus con transaminasas normales, mientras otros presentan transaminasas altas y viremia de forma mantenida, o menos frecuente de forma intermitente. Este último grupo es probablemente en el que progresa la lesión hepática. Estos pacientes son los que tienen una hepatitis crónica por virus C.

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