Hepatitis crónica

Tratamiento de la hepatitis crónica por virus C

Dieta

No hay datos científicos para justificar ninguna dieta especial para este tipo de pacientes. No obstante, si el paciente va a recibir el tratamiento con interferón, sería aconsejable que se aproximara lo más posible al peso ideal, puesto que algunos estudios parecen demostrar peor respuesta entre los obesos.

Dado que está claro que el consumo de alcohol aun en pequeñas cantidades, favorece la progresión de la enfermedad en pacientes infectados por virus C, al mismo tiempo que varios estudios demuestran que aumenta la viremia y la actividad necroinflamatoria en la biopsia, el consumo de alcohol debe ser abolido completamente. Y más aún en los pacientes con lesión hepática severa. Los pacientes con hepatitis crónica por virus C pueden hacer un tipo de vida normal. No requieren reposo y pueden hacer deporte. La convivencia normal con el resto de las personas no entraña ningún factor de riesgo para éstos. Solamente, hay un caso documentado de transmisión por un cirujano cardíaco de hepatitis C al paciente. No obstante, y aunque desde el punto de vista práctico probablemente carece de interés, desde el punto de vista ético es aconsejable que en los cirujanos que sean anti-C positivo y RNA positivo sean muy escrupulosos en todas sus prácticas invasivas, para evitar lo más posible el mínimo riesgo de contagio en sus pacientes.

Los pacientes con hepatitis crónica C deben evitar tomar terapéutica inmunosupresora, puesto que este tratamiento incrementa la carga viral y puede aumentar el daño hepático. Se aconseja que los pacientes con infección crónica por virus C se vacunen frente al virus de la hepatitis B pues la coinfección con ambos virus incrementa llamativamente el riesgo de hepatocarcinoma, la infección en sí misma puede ser más grave y en los casos que evolucionan a insuficiencia hepática pueden adquirir la hepatitis B si no están vacunados, en caso de ser trasplantados a través del órgano del donante.

Tratamiento farmacológico de la hepatitis crónica por virus C

Los mecanismos por los que se perpetúa la presencia del virus dependen de factores del huésped como su estructura genética (HLA) o su capacidad de respuesta frente al virus y de factores víricos como el genotipo, la replicación intra y extrahepática, su influencia sobre el sistema inmune y la facilidad para escapar a dicho sistema inmune debido a la heterogenicidad del virus.

Por eso, el tratamiento tendrá que actuar sobre alguno de estos factores. El tratamiento pretende curar la enfermedad, o sino, puede al menos disminuir la replicación intrahepática, que parece guardar relación con la inflamación, aumentar la inmunidad del sujeto para ayudar a la erradicación del virus y con esto suprimir la infección viral, o eliminar o disminuir la progresión de la fibrosis y con ello evita el desarrollo de cirrosis y de hepatocarcinoma.

En los años 98-99 los fármacos que tenemos o parece que tendremos para el tratamiento de esta enfermedad son: el interferón, la ribavirina, la amantadina y aún no desarrollados los inhibidores de proteínas del virus

(inhibidores de las proteasas) o de la RNA polimerasa RNA dependiente codificada a nivel de la zona NS5 y que todavía no se han desarrollado para el virus C pero que por haberse desarrollado para el VIH se cree se conseguirá para el C.

Interferón

En el tratamiento de la hepatitis C se han utilizado diferentes formas de IFN alfa. El recombinante 2b INTRON, el recombinante 2a ROFERON y el linfoblastoide WELLFERON y con menos frecuencia el CONCENSUS.

¿Qué sabemos hoy del efecto del IFN sobre la hepatitis C?

El IFN es más eficaz que el placebo según se desprende de múltiples estudios y del meta-análisis de Polynard. La dosis más eficiente en cuanto relación respuesta riesgo es la de 3 MU/ml tres veces por semana durante 12 meses.

El uso del fármaco durante 12 meses no consigue más respuestas al final del tratamiento, que durante 6 meses, pero si consigue más respuestas sostenidas, al disminuir las recaídas.

Los pacientes tratados con IFN muestran una mejoría de la histología hepática caracterizada por una caída media del índice de actividad histológica (IAH), es decir, disminución de la inflamación, (más de 2 puntos de caída en el IAH en el meta-análisis de Poynard) y una disminución de la fibrosis. Además, si se consigue una respuesta virológica sostenida, el pronóstico es bueno y las recaídas escasas como demuestra el estudio de Chemello y cols en que vieron que entre 114 pacientes con Respuesta Bioquímica Sostenida y seguidos por 4 años, ninguno de los que tuvieron también respuesta virológica recayó durante el seguimiento, mientras que los que mantuvieron el RNA del virus fueron recayendo hasta en un 53 por ciento.

Por esto parece que es el fármaco de elección en los pacientes con hepatitis C. Ahora bien, sólo consiguen respuesta virológica sostenida un 12-14 por ciento y menos del 10 por ciento en el caso del genotipo 1.

¿Cuáles son las indicaciones del tratamiento con IFN?

Hay dos formas de contestar la pregunta. Desde el punto de vista de la enfermedad deberíamos tratar a los pacientes que fueran a tener una mala evolución y desde el punto de vista del tratamiento a los que fueran a tener una buena respuesta .

Podemos distinguir muy a grandes rasgos 3 tipos de pacientes.

a) Pacientes con ALT normal y viremia positiva. El pronóstico de este tipo de pacientes no es bien conocido paro parece que es benigno en la mayoría de los casos. Por otra parte los estudios realizados tratando a este tipo de pacientes, parecen indicar que hay una escasa respuesta y además parte de ellos experiementan una elevación de las transaminasas al final del tratamiento. Por ello no está indicado el tratamiento.

b) Pacientes con cirrosis compensada. Aunque teóricamente son los que más lo necesitan, los estudios realizados demuestran una escasa respuesta por lo que tampoco parece indicado el tratamiento en todos los casos, aunque se deberá valorar cada paciente en función de la edad y de otras variables como el genotipo, la viremia, la actividad. Se han publicado últimamente varios trabajos refiriendo que los pacientes con cirrosis tratados con IFN con RS desarrollan menos carcinoma hepatocelular (CHC) que los no tratados o sin RS. Incluso algún trabajo indica que los que responden al final del tratamiento aunque no tengan RS desarrollan también menos CHC. No obstante, no todos los estudios encuentran esta relación, que deberá ser demostrada en estudios controlados.

c) Pacientes con cirrosis descompensada. No esta indicado el tratamiento con IFN.

Por lo tanto, las indicaciones del IFN basadas en la enfermedad serían los pacientes con hepatitis crónica en la biopsia, con RNA positivo y transaminasas elevadas de menos de 65 años y sin contraindicación para el tratamiento.

También se ha comprobado que los pacientes que no obtienen un RB a los tres meses de tratamiento no van a responder por lo que debe interrumpirse. Aunque no hay estudios concluyentes sobre la respuesta virológica a los 3 meses y su relación a la RS algunos trabajos parecen indicar que sería aun mas sensible, pues por ejemplo este trabajo de Karino y cols demuestra que entre 114 pacientes tratados, entre los 22 que perdieron el RNA a la 1 semana presentaron RSV y BQ el 76 por ciento; entre los que la perdieron a la 2 semana el 36 por ciento y sólo el 12 por ciento de los que ocurrió a la 3 y ninguno de los que no lo consiguió en 4 semanas, no obstante estos datos faltan más estudios para poder asegurar que la falta de respuesta virológica al mes indica falta de respuesta virológica sostenida. Los que peor responden son el genotipo 1 que es el más frecuente en nuestro pais (72 por ciento en nuestra serie). El virus C presenta a nivel de la region NS5A, entre los Aas 2009 a 2248 una Región Determinante de Sensibilidad al IFN. Pues bien se ha encontrado que los pacientes que no presentan ninguna mutación a ese nivel no responden al IFN, mientras que a mayor número de mutaciones mayor índice de respuesta. Esto explicaría porque en Europa donde el índice de mutaciones del virus a este nivel es escaso el genotipo 1 responde peor que en Japón donde las mutaciones en el genoma del genotipo 1 son frecuentes. Igualmente se ha demostrado que en todos los genotipos a mayor heterogeneidad del genoma, medido en la región hipervariable 1, HCV E2 por polimorfismo conformacional de cadena única (SSCP) mayor índice de respuesta de tal manera que los pacientes con menos de 3 bandas tienen un índice de respuesta inferior.

Como vemos la respuesta del virus depende de múltiples factores como el genotipo , la viremia, las mutaciones en la región determinante de sensibilidad al IFN y la heterogeneidad del virus.

¿Cuáles son las contraindicaciones para el tratamiento con interferón?

Son la presencia actual o pasada de psicosis o depresión severa, leucopenia menor de 3000 y/ o trambocitemia menor de entre 80 y 60.000 Pl/ml, insuficiencia cardiaca sintomática, trasplante de órgano sólido excepto el hígado. Contraindicaciones relativas son: diabetes mal controlada, enfermedad autoinmune, especialmente tiroiditis, y no parece indicaco tratar pacientes con alcoholismo activo o consumo de drogas activo, pues además de que el alcohol aumenta la replicación haciendo menor el grado de respuesta, en el caso de drogadictos con venopunción activa existe la posibilidad de reinfección. Se han estudiado retrospectivamente los factores pronósticos de respuesta que permitirían seleccionar un grupo de población con alto índice de respuesta y aquellos que no responderían. Estos estudios adolecen de múltiples problemas como que la mayoría están basados en tratamientos de 6 meses de duración que como hemos visto es menos eficaz que 12 meses, que estos trabajos se basan únicamente en RS bioqímica pero rara vez estudia la Virológica que como hemos visto es la fundamental y que además son retrospectivos. Los factores predictivos encontrados son: Demográficos: mejor respuesta en mujeres, edad joven, origen de la enfermedad por drogadicción, y corta duración de la enfermedad; Histológicos: leve lesión hepática responden mejor y la presencia de cirrosis se relaciona a muy baja respuesta; Bioquímicos: mejor respuesta con leve elevación de transaminasas y pero en los pacientes con GGT elevada, ferritina alta o Fe alto; y Virológicos: son los más aceptados y parece establecido que responden mejor los genotipos no 1, con baja viremia (menos de 2 millones de copias /ml), pocas cuasiespecies, y múltiples mutaciones en la región determinante de sensibilidad al IFN.

¿Qué podemos hacer para mejorar los resultados?

Podemos modificar la pauta: cambiando la dosis y duración o podemos seleccionar a los pacientes bien no tratando a los que presenten mala respuesta o sólo a los que tengan buena. O podemos alargar el tiempo en los no respondedores. Un estudio muy interesante de Lam demuestra que la caída media de la viremia en el genotipo 1 B es dependiente de la dosis de tal manera que con 10 MU a las 24 horas se produce una caída del 85 por ciento vs 63 por ciento con 5 MU y 41 por ciento con 3 MU y que 24 horas después se produce un repunte de la viremia, por lo que parece que al menos en el genotipo 1 sería conveniente la terapia de inducción con dosis diarias y dosis mayores de las que normalmente utilizamos. Este estudio también demuestra que la vida media del virus es de 0.3 días y que diariamente se producen al menos 3,7 por 10 a la 11 virus.

Por otra parte, los estudios aumentando la duración del tratamiento no parecen encontrar grandes diferencias en los resultados.

Ribavirina

La ribavirina es un análogo de la guanosina, que se ha demostrado activo frente a diferentes virus RNA y DNA. Su mecanismo de acción no es bien conocido. Se ha postulado que es inhibidor de la RNA polimarase RNA dependiente, que inhibe la inosine monofosfato deshidrogenasa y produce depleción intracelular de trifosfato de adenosina responsable de la síntesis de ácidos Nucleicos.

Es un fármaco que se absorbe por vía digestiva con una buena biodisponibilidad (entre 33 y 69 por ciento). Alcanza un pico máximo a las 1-2 horas de su administración. Se distribuye regularmente por el organismo incluyendo eritrocitos y líquido cefaloraquíodeo. Tienen una farmacocinética lineal con dosis entre 600 y 2.400 mgs y una vida media plasmática entre 18 y 160 horas en ausencia de insuficiencia renal. Tiene buena tolerancia clínica y los efectos secundarios descritos son anemia hemolítica de causa no clara, (la ribavirina se acumula en el eritrocito que no parece tener capacidad de deshacer el trifosfato de ribavirina y produciría hemolisis) que es dosis dependiente y parece secundaria a unión de la droga a la membrana eritrocitaria. Produce leve hiperuricemia y dispepsia digestiva los primeros días de tratamiento. La dosis habitual es de 1.000 a 1.200 mgs dependiendo del peso menor o mayor de 75 k.

Los primeros estudios de su eficacia comparada con placebo demostraron una RB muy superior al final del tratamiento, pero sin respuesta virologica ni R sostenida, por lo que su uso como monoterapia no parece útil en la hepatitis C.

Los estudios asociándola al IFN mostraron que aumentaba su eficacia sin claros aumentos en los efectos secundarios. También está demostrado que reduce el índice de recaídas. Las contraindicaciones para el uso de ribavirina son: insuficiencia renal crónica, anemia, hemoglobinopatías, enfermedad cardíaca severa, embarazo, no utilizar método anticonceptivo durante el tratamiento. Está claramente demostrado en modelo animal que puede producir efectos teratógenos en la mujer embarazada, por lo que se deberá utilizar método anticonceptivo de barrera incluso si es el compañero sexual el que recibe el tratamiento si ella está embarazada.

Recientemente, se han publicado dos extensos trabajos sobre la asociación de ambos fármacos en el tratamiento de pacientes con hepatitis crónica C.

El primero de ellos trató 912 pacientes con hepatitis crónica C y sin tratamiento previo distribuidos en 4 grupos randomizados, que recibieron IFN únicamente durante 24 y 48 semans y Ribavirina + IFN durante 24 y 48 semanas. Las características de los grupos fueron semejantes. La R Bioquímica y virológica al final del tratamiento y la RBS y RVS fue significativamente mayor en los pacientes tratados con R + IFN. Ésta alcanzó un 38 por ciento entre los pacientes con ambos fármacos tratados por 48 sem. vs 13 por ciento entre los que recibieron IFN únicamente. Igualmente, fue mejor la respuesta durante 48 sem. con ambos fármacos que durante 24. La recaída postratamiento fue menor en los pacientes con ambos fármacos, (24 por ciento en los de 48 sem) que en el grupo de IFN (46 por ciento a 48 sem). Curiosamente, entre los pacientes tratados con IFN la R V a las 4 sem predijo la respuesta sostenida, mientras en el grupo de ambos fármacos se produjo RVS pese a tener RNA del virus C + a los 12 ó 24 sem. Encontraron como factores predictivos de respuesta el genotipo no 1 (69 y 66 por ciento de RVS con R + IFN a las 24 y 48 sem vs 16 y 28 por ciento en el genotipo 1), la carga viral menor de 2 millones de copias /ml, la ausencia de cirrosis, el sexo femenino la doble terapia y el tiempo de 48 sem.

El otro estudio analiza 345 pacientes con tratamiento previo con IFN y recaída posterior aunque no especifica si fueron tratados durante 6 ó 12 meses. Se randomizaron en dos grupos. Uno recibió IFN (3MU/3v/sem) y otro IFN y además ribavirina (1000 a 1200 mgs por día según peso) durante 24 semanas. La RBS fue significativamente mayor entre los que recibieron ambos fármacos. La RVS fue del 49 por ciento con ambos fármacos vs 5 por ciento en el grupo de IFN. El problema es que sólo les trataron con IFN 6 meses, lo que ya sabemos que es poco tiempo. Los factores predictivos de respuesta en el grupo de R+I fueron el genotipo no 1 y la carga viral menor de 2 millones de copias /ml. En este estudio los pacientes con genotipo no 1 y baja carga viral respondieron en el 100 por cien (20 de 20) y el 65 por ciento de los que tenían alta carga viral. Entre el genotipo 1 respondieron el 40 por ciento (10 de 25) con baja viremia y 25 por ciento (18 de 73) con alta viremia

Por el contrario, los estudios con ambos fármacos en pacientes no respondedores al IFN demuestran un bajo indice de respuesta por lo que parece que en este grupo no será muy eficaz

Por lo tanto, el tratamiento actual de un paciente con hepatitis crónica C no tratado previamente sería: Interferón alfa más ribavirina: Interferón en dosis de 3 MU/3v/semana durante un año y Ribavirina 1.000 mg/d si pesa menos de 75 Kilos o 1.200 mg si pesa más durante un año. No hay claro acuerdo en si se debe interrumpir el tratamiento en caso de no respuesta en tres meses. Si el RNA es positivo a los 6 meses se debe interrumpir, pues no habrá RS. Si está contraindicada la ribavirina se tratará con Interferón únicamente en dosis de 3 MU/3veces /sem durante un año y si no hay respuesta BQ o RV a los tres meses de tratamiento se interrumpirá, pues sabemos es muy poco probable que respondan por mantener el tratamiento un año.

En los pacientes que han sido tratados con interferon y han recaído al final del tratamiento se pueden plantear 2 opciones: tratar con IFN y Ribavirina durante 6 meses o en caso de contraindicación a la ribavirina tratar con mayores dosis de IFN o 12 meses con 3 MU, si previamente sólo estuvieron 6 meses con tratamiento. Si no hay respuesta vírica en tres meses interrumpir el tratamiento.

Amantadina

La amantadina es un fármaco antiparkinsoniano y del que casualmente se descubrió su efecto antivírico en pacientes con parkinson tratados con amantadine al no contraer la gripe. Aunque su efecto antivírico se conoce desde hace mas de 30 años, su eficacia para tratar la influenza no fue lo suficientemente importante como para imponerse como tratamiento, aunque si la previene. Además, las campañas de vacunación de la gripe lo han hecho casi innecesario. Su mecanismo de acción no es completamente conocido, pero se sabe que bloquea la entrada del virus en la célula y que interfiere en la decapsulación vírica o en la trascripción. Se ha estudia la farmacocinética de la amantadine y también se ha demostrado que alcanza muy altas concentraciones en el hígado lo que podría explicar su acción en el tratamiento de la hepatis C. Se utiliza como antiparkinsoniano, para lo cual se encuentra registrado y aceptado en nuestro país, así 5 como para el tratamiento y la prevención de la gripe. El amplio uso de este fármaco ha demostrado su inocuidad y sus escasos efectos secundarios aunque se describen los siguientes: insonmio, edemas en piernas, estados de depresión, agitación, vértigos, alucinaciones o confusión. Muy raramente pueden aparecer convulsiones, alteraciones visuales, hipotensión ortostática, insuficiencia cardíaca congestiva, palpitaciones, anorexia, nauseas, estreñimiento, erupciones cutáneas y mialgias. No obstante, este fármaco se utiliza en enfermos mayores con enfermedad de parkinson, por lo que distinguir efectos del fármaco y de la enfermedad puede resultar difícil. Todos los efectos secundarios desaparecen al suspender el fármaco.

Recientemente, se han publicado varios estudios de tratamiento de la hepatitis crónica C con amantadine sola y asociada al IFN. Jil L Palmer Smith en un estudio controlado trato 22 pacientes con hepatitis crónica C no respondedores a tratamiento con IFN en dosis de 3 a 9 MU/3 veces/semana, con 200 mgs de amantadine/día en dos dosis de 100 mgs cada 12 horas, durante 6 meses. En dos casos se interrumpió el tratamiento por efectos secundarios y 20 completaron el estudio. En el 27 por ciento (6 pacientes) se produjo normalización de las transaminasas y niveles indetectables de RNA viral y en 6 permaneció con transaminasas normales y en 4 con RNA indetectable al final de los 6 meses de seguimiento. En otros 8 hubo una respuesta parcial con caída de las cifras de trasaminasas más del 50 por ciento sobre la basal. Los dos pacientes que abandonaron el estudio fue por dolor torácico en un caso e insuficiencia cardíaca congestiva en otro, ambos tenían historia de cardiopatía previa y más de 65 años (67 y 74 años). Se excluyó cardiopatía en el primer caso y el dolor de atribuyó a colelitiasis. El segundo caso tenía fibrilación auricular y seguía tratamiento previo con digoxina y quinidina. Los síntomas se resolvieron al retirar la medicación, dos paciente desarrollaron estreñimiento y tres insomnio y falta de concentración. No se observó diferencia entre la presencia de cansancio, dolor de cabeza, fiebre, artralgias, mialgias, depresión, alopecia, o visión borrosa entre los pacientes tratados y el grupo control. Otros trabajos no han encontrado eficacia con la amantadine sola pero sí en tratamiento combinado con IFN recombinante, pese a ser no respondedores a tratamiento previo con IFN.

De los estudios previos se desprende que es un fármaco con escasos efectos secundarios y que parece eficaz en el tratamiento de la hepatitis crónica C. Actualmente, no está autorizado su uso clínico para el tratamiento de la hepatitis C y se están realizando varios estudios clínicos para valorar su verdadera eficacia.

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