Diagnóstico precoz y tratamiento del cáncer ginecológico (y II)

Cáncer de ovario

Introducción

La incidencia de malignidad de todas las masas ováricas oscila entre el 30-50 por ciento, aunque su significado varía claramente según la edad:

-Entre los 20-40 años, el 80 por ciento son benignos.

-Entre los 40-60 años, casi el 75 por ciento son malignos.

Antes de profundizar hemos de separar los denominados "pseudotumores" del resto de tumores, estos hacen referencia a procesos benignos que condicionan un aumento de volumen ovárico, pero que no representan una auténtico proceso neoformativo como entendemos clásicamente. Todos tienen un carácter evidentemente benigno. Dentro de este grupo se incluyen: Quistes foliculares o luteínicos (funcionales), EIP (abscesos tubo-ováricos), endometriosis (endometriomas), ovario poliquístico, quiste de inclusión y quiste del para-ovario (derivados a partir de restos embrionarios).

La importancia de los tumores malignos ováricos radica en :

1 Diagnóstico tardío (cerca del 50 por ciento se detectan en estadios avanzados, III o IV).
2 Complejidad anátomo-patológica.
3 Elevada mortalidad.

La incidencia en EE.UU. (años 80) es de 14 casos/100.000 mujeres/año, siendo la mortalidad por esta causa de 8/100.000 mujeres/año. Por tanto, después de la mama y endometrio es el cáncer mas frecuente en Ginecología. La supervivencia global a los 5 años es del 30-40 por ciento.

Los tumores malignos epiteliales representan el 80 por ciento de los cánceres de ovario, el resto corresponden básicamente a los tumores de células germinales, tumores de células de los cordones sexuales y del estroma, sarcomas y linfomas

Histogénesis y anatomía patológica

En el ovario existen dos porciones diferentes:

A) Cortical. En ella distinguimos:

1) Epitelio germinal de superficie (monoestratificado), es peritoneo primitivo.
2) Estroma ovárico específico o gonadal (aparato folicular).

-Célula germinal (oocito y derivados).
-Granulosa y Teca.

3) Estroma inespecífico: tejido conjuntivo, vasos, etc.

B) Médula: vasos, nervios, células de Bergen, rete ovari (restos de los cordones sexuales primarios).
Según el lugar de origen distinguimos los siguientes tumores:

Clasificación A-P (OMS)

I) Tumores epiteliales (70-80 por ciento). Derivan del epitelio germinal que cubre al ovario.

II) Tumores de los cordones sexuales y estroma específico (5-10 por ciento).

III) Tumores germinales, derivan del oocito (15 por ciento).

IV) Otros. [IV) Tumores mixtos de células germinales y de los cordones sexuales, es el denominado Gonadoblastoma (rarísimo). V) Tumores de células lipoideas: Luteoma, tumores sin clasificar. VI) Tumores de la rete ovarii. VII) Tumor adenomatoide. VIII) Tumores de origen incierto. IX) Enfermedad trofoblástica. X) Tumores del estroma inespecífico. XI) Linfomas. XII) Tumores no clasificados. XIII) Tumores metastásicos.]

Los tumores epiteliales, tumores de los cordones sexuales y estroma específico, y los tumores germinales son los tres grupos mas importantes.

Tumores epiteliales (I)

El epitelio que rodea al ovario tiene la misma procedencia mesodérmica que el conducto de Müller (de aquí deriva trompa, útero, endocérvix y parte de vagina). Esta formado por células cúbicas, monocapa que producen enzimas y colaboran en la rotura folicular.

Los tumores derivados de este epitelio se denominan epiteliales. Son los mas frecuentes de todos los tumores ováricos y según la tendencia que tomen al proliferar distinguimos:

1) Tumores serosos. Son los mas frecuentes. Son los que se diferencian en sentido de la trompa. Se denominan cistoadenomas. Un 50 por ciento son malignos.

2) T. Mucinosos. Son los que se diferencian en sentido del endocérvix. Producen moco, que a veces puede ser importante y dar lugar al "pseudomixoma peritoneal", pudiendo causar la muerte por las fuertes adherencias intestinales y obstrucciones.

3) T. Endometriodes. Se diferencian en sentido del endometrio. En un 15 por ciento de los casos malignos coexisten con endometriosis ovárica.

4) Otros (más raros).

-T. de células claras o mesonefroides (derivan del Müller, relacionados con los endometriodes ováricos y uterinos. Se asocian a endometriosis, son similares a los adenocarcinomas de células claras de vagina en niñas cuyas madres recibieron estilbenos en la gestación).

-T. de Brenner (es un adenofibroma, deriva de la metaplasia del epitelio glandular en pavimentoso, en las zonas de inclusión del epitelio de revestimiento).

-T epiteliales mixtos.

-Carcinoma indiferenciado y

-T. epiteliales no clasificados.

Cada una de estas variedades histológicas, según la clasificación internacional, pueden ser:

-Benignos

-Borderline o de bajo potencial de malignidad. Suponen el 15 por ciento de todos los T. epiteliales. Se caracterizan por ausencia de invasión del estroma de las células atípicas, tienen tendencia a formar papilas o yemas epiteliales.

-Malignos

Así hablamos de cistoadenoma, cistoadenoma borderline o cistoadenocarcinoma.

Tumores de los cordones sexuales y/o estroma específico (II)

Su característica fundamental es la capacidad para producir hormonas, constituyendo el grupo mas importante de los tumores funcionantes del ovario. En general, tan solo un 2 por ciento de ellos son funcionantes. Se engloban, junto con los tumores epiteliales borderline, dentro del denominado grupo de "tumores ováricos de bajo potencial de malignidad".

Clasificación:

1. Feminizantes.

-Tumores de la granulosa. Son sólidos y unilaterales, pueden afectar a cualquier edad. Existen tres variedades: bien diferenciados (forman rosetas con cuerpos de Call-Exner, importantes para el diagnóstico), semidiferenciados e indiferenciados (sarcomatoides).

-Tecomas (mas raros). Son sólidos y en general benignos. Existen dos variedades: el tecoma luteínico y el teco-fibroma.

2. Masculinizantes (androblastomas).

-Tumores de Sertoli-Leydig. Aparecen en la mujer adulta. Son unilaterales y sólidos. Recuerdan a las células de Sertoli y Leydig. Existen tres variedades: bien diferenciados, formas intermedias e indiferenciados (sarcomatoides). Un 10-20 por ciento pueden poseer elementos heterólogos (intestino, cartílago).

3. Mixtos: Ginandroblastomas. Son una mezcla de tumor de la granulosa y de sertoli.

Tumores germinales (III)

Derivan de las células germinales primitivas de las gónadas embrionarias. Aparecen en pacientes jóvenes. Las variedades malignas suelen responder a la radioterapia y quimioterapia.

Si recordamos, fisiológicamente ocurre: Gónada Oocito Zigoto o huevo Zona embrionaria (3 hojas, endo, meso y ectodermo) y zona extraembrionaria.
Por consiguiente podemos tener las siguientes variedades histológicas:

o Derivado de la célula germinal primordial: Disgerminoma.

o Con diferenciación embrionaria: Teratoma y poliembrioma.

o Con diferenciación extraembrionaria: Tumor del seno endodérmico, coriocarcinoma y carcinoma embrionario.

Pueden tener carácter benigno o maligno. Pueden dar lugar a cualquier derivado de las 3 hojas (endo, meso o ectodermo).

Disgerminoma

Se presenta como una tumoración sólida y unilateral. Tiene carácter maligno, supone el 35 por ciento de los tumores malignos de células germinales afecta a mujeres jóvenes (20 años). Es muy radiosensible y quimiosensible, con altos índices de respuesta al tratamiento.

Teratoma

Suele presentarse unilateral y sólido. Distinguimos dos variedades:

-Teratoma maduro benigno o quiste dermoide. Encontramos derivados maduros de las 3 hojas: pelo, grasa, cartílago, hueso dientes etc. representan el 95 por ciento de todos los tumores germinales. Afecta a mujeres entre 15-30 años.

Pueden aparecer en forma monodérmica como el struma ovárico (sólo tejido tiroideo) o tumor carcinoide, dando lugar a un síndrome carcinoide.

-Teratoma inmaduro maligno. (Raro)

Poliembrioma

Se identifican estructuras embrionarias. Observamos masa celular interna y esbozo de cavidad amniótica. Tiene carácter maligno. Es muy raro.

Tumor del seno endodérmico
(T. Teilum)

Afecta a niñas, tiene carácter maligno. Parecen derivar del saco vitelino. Producen una importante elevación del Ag carcinoembrionario y de alfafetoprotéina.

Coriocarcinoma

Son muy malignos. Elevan los niveles de gonadotropinas. Se identifica sincitio y citotrofoblasto. Son similares a los de la enfermedad trofoblástica. Suele asociarse a otras neoplasias de células germinales.

Carcinoma embrionario

Tumor raro con zonas aisladas de células sincitiotrofoblásticas con HCG y gránulos de alfafetoproteína.

Otros tumores ováricos (IV, V….
XIII)

Solo mencionaremos algún dato mas representativo de alguno de ellos por su trascendencia, así tenemos:

-Tumores de células lipoideas. Producen andrógenos sobre todo y excepcionalmente corticoides. Son similares a las células de Leydig. Su origen para algunos son las células del estroma luteinizadas, para otros serían restos adrenales. Entre ellos tenemos el luteoma estromal y tumores sin clasificar.

-Gonadoblastoma. Antes se incluía en los tumores germinales. Es el tumor típico de las gónadas disgenéticas (45X/46XY). Aunque suelen ser benignos en general, si se dejan evolucionar pueden convertirse en malignos. Forman nidos celulares que recuerdan las células germinales como el disgerminoma, rodeados de células que recuerdan la granulosa o de Sertoli.

-Tumores del estroma inespecífico. Aquí, recordar el Síndrome de MEIGS (Hidrotórax o derrame pleural benigno, ascitis benigna y fibroma ovárico)

-Tumores metastásicos. Aquí, recordar el Tumor de Krukenberg (cáncer gástrico incluso en otra parte del tubo digestivo que metastatiza de forma bilateral en los ovarios).

Clasificación anatomo-clínica (Figo-2000)

(Al igual que en el endometrio es postquirúrgica)

Estadio I: (Limitado al ovario)

a) Sólo 1 ovario, no ascitis, cápsula intacta sin excrecencias.
b) Dos ovarios sin ascitis. Sin tumor en superficie externa; cápsula intacta.
c) Igual a anteriores pero con ascitis o líquido de lavado peritoneal positivo, excrecencias o rotura de cápsula.

Estadio II: (Uno o ambos ovarios afectados con extensión pélvica).

a) Extensión a útero y o trompas.
b) Extensión a otros tejidos pélvicos.
c) Igual a anteriores pero con ascitis o líquido de lavado peritoneal positivo, excrecencias o rotura cápsula.

Estadio III: (Extrapelvis y/o G. retroperitoneales positivos).

a) Tumor limitado fundamentalmente a pelvis menor, pero con invasión microscópica en superficies abdominales peritoneales.
b) Implantes peritoneales < 2 cm.
c) Implantes >2cm y/o Ganglios retroperitoneales o inguinales positivos.

Estadio IV: (Extra-abdominal)

Metástasis parenquimatosas hepáticas y o a distancia.

Además cada estadio llevara su grado de diferenciación celular (G1, G2, G3).

Diagnóstico (tumores malignos epiteliales y no epiteliales)

1.Anamnesis. En primer lugar investigaremos:

1.a. factores de riesgo, los más asociados al tumor epitelial maligno son:

-Edad: 50-60 años.

-Raza. País. Estrato social: Más frecuente en Blancas , países desarrollados (Norte de Europa) y estratos sociales mas elevados.

-Tendencia familiar: las mujeres con madres o hermanas que han padecido la enfermedad, tienen un riesgo 20 veces mayor.

-Paridad: Más frecuente en nulíparas.

-Menarquia precoz y menopausia tardía (sobre todo después de los 52 años).

-Antecedente de carcinoma de mama.

-Factores ambientales como el talco.

Por el contrario hemos de recordar que existen una serie de factores protectores entre los que tenemos el uso previo de anovulatorios, embarazos a término o lactancia.

1.b. La sintomatología es pobre en líneas generales y totalmente inespecífica, motivo por el que el diagnóstico suele ser tardío. Los datos clínicos fundamentales son:

1.b.1. Síntomas dependientes de un aumento de volumen. Nota un aumento del perímetro abdominal, con distensión, incluso puede palparse la masa la propia paciente.

1.b.2. Síntomas dependientes de la compresión de órganos vecinos.

Su intensidad depende de la movilidad del tumor, así los móviles comprimirán menos y mas tarde que los fijos, y de su orientación en el crecimiento, así los anteriores darán mas síntomas urinarios y los posteriores mas digestivos.

-Digestivos: dispepsia, estreñimiento.

-Urinarios: Cólico nefrítico, polaquiuria, obstrucción uretral.

-Ginecológicos: Dismenorrea, metrorragia

-Vasos y linfáticos: Edema de miembros inferiores, varices.

-Peritoneo: Dolor, molestias abdominales (>50 por ciento de los casos).

1.b.3. Síntomas dependientes de su capacidad funcionante. Suele ser un síntoma raro. Fundamentalmente están en relación con los tumores del estroma específico y los germinales. Sus síntomas dependerán de la hormona producida.

1.b.4. Ascitis. Es relativamente frecuente, pone de manifiesto la participación peritoneal y se asocia a malignidad, salvo en el síndrome de MEIGS, descrito por este autor en 1937 y redefinido por el mismo en 1954. Se caracteriza por la triada de tumor ovárico sólido (fibroma, tecoma a veces tumor de la granulosa o tumor de Brenner, e incluso otros tumores benignos), ascitis e hidrotórax. La patogenia de este síndrome todavía no está aclarada.

1.b.5. Otros. Astenia, anorexia, adelgazamiento y anemia.

En ocasiones la manifestación clínica viene derivada de la aparición de alguna complicación del tumor ovárico. Las principales son:

-Rotura del quiste. Conlleva la aparición de un cuadro de abdomen agudo. Caso especial es la rotura de un tumor mucinoso porque puede dar lugar a un cuadro de pseudomixoma peritoneal.

-Infección. Es rara. Ocasiona un cuadro similar al de una enfermedad inflamatoria pélvica.

-Torsión del pedículo. El proceso clínico puede ser larvado, aunque generalmente ocasiona un cuadro agudo con dolor, náuseas, vómitos; es decir un abdomen agudo.

2. Exploración: en la que nos hace sospechar el diagnóstico y nos da una evaluación del estado de calidad de vida de la paciente, importantísimo para plantear la estrategia terapéutica.

-Abdominal: Por inspección podemos observar un aumento del perímetro a veces irregular, el ombligo puede estar borrado o incluso prominente si hay mucha ascitis. Se puede palpar en ocasiones la masa siempre que sea de gran tamaño y sospechar la presencia de ascitis.

-Ginecológica: a) Especulo. Visualizamos si hay afectación vaginal y el estado del cérvix.

b) Tacto Bimanual: Tamaño y características de útero.

Tamaño y características de la masa anexial (consistencia, movilidad, superficie). En general toda masa anexial en pacientes postmenopaúsicas deben asociarse con la posibilidad de un tumor maligno. Los tumores situado por delante del útero suelen asociarse a dermoides.

c) Tacto rectal. Valora fundamentalmente la presencia de invasión parametrial.

3. Pruebas complementarias

3.1. Métodos de diagnóstico por imagen. Nos van a proporcionar la sospecha diagnóstica y una información loco-regional, entre los principales tenemos:

3.1.a) Ecografía. Ha adquirido una gran relevancia en el diagnóstico de los tumores ováricos, visualiza las masas anexiales y sus características de benignidad o malignidad con una fiabilidad entre el 70-90 por ciento. Para alcanzar la máxima sensibilidad y especificidad requiere la utilización conjunta y simultánea de las sondas abdominal y vaginal. Los tumores malignos suelen presentar un espectro muy variado. La imagen mas característica es la configurada por un componente mixto (sólido y quístico), abigarrado irregular con cápsula gruesa y cavidad única o múltiple. El índice hemodinámico hace referencia al comportamiento vascular del tumor, se obtiene mediante el uso del doppler color y se basa en el hecho bien conocido de que los tumores para crecer necesitan aporte sanguíneo. En las tumoraciones malignas se produce una gran angiogénesis. Esto se traduce en un índice de resistencia y de pulsatilidad bajos.

3.1.b) TAC abdominal y RMN. Nos informa de la localización, tamaño y características de la masa, así como de todas las vísceras de la cavidad abdominal, incluido el hígado, así como del estado del retroperitoneo, siendo estas últimas sus principales ventajas respecto a la ecografía. TAC y RMN han relegado a un segundo plano a otras pruebas como el enema opaco, gastroscopia etc. La histerosalpingografía ha quedado en desuso.

3.2. Exploraciones dirigidas mas hacia un diagnóstico de extensión a distancia (Analítica con marcadores como CA15-3 o CA-125 y hormonas como BHCG, Rx tórax, serie ósea, citología vaginal, examen mamario).

3.3. El diagnóstico definitivo se obtiene con la visualización directa y AP, generalmente realizando laparotomía exploradora ante toda tumoración pélvica sospechosa de malignidad, o en ocasiones, y dependiente de los distintos centros, mediante laparoscopia. En el mismo acto quirúrgico realizamos la biopsia intraoperatoria correspondiente, confirmando el diagnóstico de malignidad; evaluamos el estado de la cavidad para el estadiaje y procedemos al tratamiento quirúrgico. Los datos de malignidad son: bilateralidad, tumor fijo, superficie irregular, consistencia dura, gran tamaño y presencia de ascitis.

Normas para un correcto estadiaje

El comité de Ginecólogos Oncólogos de la FIGO recomienda para la laparotomía exploradora o de estadiaje comenzar con una incisión media amplia, e incluye la recogida de líquido ascítico o el lavado peritoneal para la obtención de material para el diagnóstico citológico. Le sigue la evaluación de toda la superficie peritoneal, que incluye el peritoneo parietal de la pelvis y abdomen, peritoneo visceral, hígado y superficie diafragmática. La intervención recomendada es una histerectomía con doble anexectomía y omentectomía completa. Los ganglios linfáticos pelvianos y paraaórticos deben ser biopsiados para afirmar o descartar la presencia de neoplasia. Además se requiere la toma de biopsias de localizaciones sospechosas como: mesenterio, hígado, diafragma. El estudio histológico de las muestras extirpadas en la cirugía, junto con la citología de la ascitis o del lavado peritoneal son requisitos imprescindibles en el estadiaje de la enfermedad.

Tratamiento (tumores malignos epiteliales y no epiteliales)

A) Tumores epiteliales malignos.

Los 4 pilares en los que se basa el tratamiento son: 1 Cirugía, 2 Quimioterapia, 3 Radioterapia, 4 Hormonoterapia (Análogos LH-RH se están empleando recientemente, sobre todo para las metástasis). Desarrollaremos por su mayor relevancia los tres primeros.

1. Cirugía.

1.1. Cirugía de elección. El tratamiento quirúrgico adecuado en el cáncer epitelial de ovario, salvo en pacientes muy jóvenes, tumores de bajo potencial maligno y estadio I, se basa en la cirugía completa o de elección, la cual consiste en histerectomía total con doble anexectomía, omentectomía (epiplon), apendicectomía y linfadenectomía (biopsia de ganglios linfáticos y paraaórticos), añadiendo los gestos indicados en la laparotomía exploradora o de estadiaje.

1.2. Cirugía citorreductora. Cada vez mas importante en los últimos años, consiste en extirpar la mayor cantidad posible de neoplasia, con la intención de que el tumor residual no sea voluminoso. Supone un tratamiento agresivo, por lo que antes de realizarse ha de evaluarse si se conseguirá reducir el tumor de forma significativa. En líneas generales, si el tumor residual es menor de 2 cm (Cirugía óptima) el pronóstico es mejor.

1.3. Cirugía conservadora. Consiste en la anexectomía unilateral, recomendándose la resección cuneiforme contralateral. Se encuentra indicada en los casos de mujer joven en estadio Ia G1 que quiere conservar su fertilidad. Se estima conveniente realizar la cirugía de elección o completa una vez conseguida la descendencia deseada.

2. Quimioterapia. Actualmente se utiliza, casi de forma universal, como tratamiento coadyuvante, tras la cirugía primaria de los tumores epiteliales malignos. Entre los agentes mas utilizados están el cis y carboplatino y la ciclofosfamida y recientemente el protocolo mas extendido de primera línea es el que asocia taxol y carboplatino durante 6 ciclos por su eficacia demostrada. En recidivas y metástasis disponemos como segunda línea el topotecan para aquellas pacientes que ya recibieron platino y taxol.

3. Radioterapia. Cada día va cediendo terreno por la incorporación de nuevos agentes quimioterápicos que obtienen mejores respuestas.

A modo de resumen, siguiendo el esquema recomendado por la SEGO, el tratamiento global para los tumores epiteliales malignos de ovario es:

-Estadio Ia y Ib G1: Cirugía completa o de elección, excepto en mujer joven en estadio Ia G1 que quiere conservar su fertilidad, en este caso podría realizarse cirugía conservadora y completar la cirugía una vez que la descendencia estuviera satisfecha.

-Estadio Ia y Ib G2 o G3; Ic y II: Cirugía completa o de elección y quimioterapia adyuvante.

-Estadio III y IV (Avanzado): Cirugía completa o de elección, resecando los implantes abdominales que aparezcan y posterior quimioterapia. Si no es posible, recurriremos a la cirugía citorreductora óptima o subóptima (enfermedad residual mas de 2 cm) y posterior quimioterapia, tras la cual se podría practicar una segunda laparotomía para completar la cirugía (cirugía de rescate).

B) Tumores ováricos malignos no epiteliales

B.1. tumores de células germinales. Generalmente nos encontramos ante pacientes muy jóvenes y con deseos de conservar la fertilidad, por lo que el tratamiento se basa en cirugía conservadora y quimioterapia posterior, aunque en los disgerminomas todavía mantiene su importancia la radioterapia en el panorama terapéutico.

B.2. Tumores de células de los cordones sexuales y del estroma. Por su rareza, no está protocolizado un tratamiento ideal, en general si la paciente es joven y con deseos de fertilidad, practicaremos cirugía conservadora y se valorará quimioterapia adyuvantes en función de las características pronósticas de cada caso.

B.3. Sarcomas . El tratamiento quirúrgico se basa en la cirugía completa o de elección siempre que sea posible, sino al menos citorreductora y posteriormente se añadirá radioterapia o quimioterapia según los casos individualizados.

B.4. Linfomas. El tratamiento quirúrgico seguirá las mismas pautas que los tumores epiteliales, asociaremos quimioterapia adyuvante, y menos usualmente la radioterapia.

Diagnóstico precoz

Los malos resultados pronósticos obtenidos en el tratamiento del cáncer de ovario se deben fundamentalmente a un diagnóstico tardío. De aquí su interés por encontrar procedimientos que permitan un diagnóstico precoz.

Las posibilidades de un diagnóstico precoz se basan en la aplicación de una metodología a una amplia masa de población o a un grupo de riesgo, pero esto último es difícil catalogarlo en el cáncer de ovario. Sólo podríamos considerar de riesgo relativo, para el cáncer epitelial, a las mujeres de más de 50 años, con antecedentes familiares, nulíparas, que no han consumido anovulatorios o que han padecido una enfermedad ovárica previa.

Respecto a la exploración clínica, se estima que se diagnostica un cáncer de ovario por cada 10.000 exploraciones por lo que su sensibilidad es muy escasa. Entre los marcadores tumorales, el CA-125 es el mas usado, disponiendo de una especificidad cercana al 97 por ciento en las mujeres postmenopáusicas. La ecografía transvaginal y doppler color (disminución de los índices de resistencia y pulsatilidad en las arterias ováricas) en mujeres de mas de 50 años también se ha incluido de utilidad.

La combinación de exploración clínica, CA-125 y ecografía transvaginal parecen mejorar los resultados, pero lo cierto es que la multiplicación de los métodos ocasiona un coste elevado. Todo ello, junto a la dificultad de selección de la población de riesgo, hace que el impacto en la reducción de la mortalidad por cáncer de ovario de los medios de diagnóstico precoz sea muy escaso.

La Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia recomienda en sus "Protocolos Asistenciales" la realización exploración, CA-125 y Ecografía trasnsvaginal sistemáticas solamente en pacientes de riesgo.

El Insalud dentro del "Plan Integral de Atención a la Mujer" y en su cartera de servicios no oferta programa de detección precoz del cáncer de ovario.

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