EPOC

Factores de riesgo y mecanismos patogénicos

Factores de riesgo

El hábito tabáquico es la causa principal de la EPOC pero un 10-15 por ciento de enfermos de EPOC son no fumadores. Se han descrito factores ambientales y factores del huésped implicados en mayor o menor medida en el desarrollo de la enfermedad y cuyo grado de relación con la aparición de esta patología es variable (Tabla I).

Tabla I

Grado de certeza	Factores ambientales	Factores del huésped
Establecido	-Tabaco - Algunas exposiciones laborales	- Déficit de alfa 1 antitripsina
Buena evidencia	- Polución (SO2 y partículas) - Bajo nivel socioeconómico - Alcohol - Fumadores pasivos - Otras exposiciones laborables	- Bajo peso al nacer - Infecciones en la infancia - Atopia (aumento IgE) - Hiperreactividad bronquial - Historia familiar
Supuesta	- Iinfección por adenovirus - Deficiencia dietética de vit. C	- Predisposición genética - Grupo sanguíneo A - Ausencia de secreción de IgA

Tabaco

El tabaco es la principal causa y factor de riesgo asociado con el desarrollo de la enfermedad. La EPOC clínicamente significativa se desarrolla en el 15 por ciento de los fumadores; son los llamados fumadores susceptibles, aunque no se conoce la causa de esta susceptibilidad. Se han barajado diversos factores que harían que pacientes fumadores desarrollaran una EPOC. El consumo de tabaco aumenta la tasa de mortalidad por bronquitis crónica y enfisema, contribuye al desarrollo de la EPOC y acelera la tasa anual de reducción del FEV1. Los fumadores susceptibles presentan una disminución anual del FEV1 mayor que los no fumadores (150 cc frente a 30cc/año) y este descenso se relacionaba con la dosis de tabaco. El abandono del tabaco mejora el pronóstico de la enfermedad independientemente de la edad. Dentro de las ventajas del cese del hábito tabáquico están la disminución del riesgo de enfermedad coronaria, disminución de la inflamación de la vía aérea, de las complicaciones postquirúrgicas y descenso del riesgo de cancer de pulmón, aunque nunca se igualará al de los no fumadores. En los efectos nocivos del tabaco se incluye el tabaquismo pasivo o del humo de tabaco ambiental. Estos son más llamativos en los niños, en los que aumenta el número de infecciones respiratorias bajas, aumentan los síntomas y la frecuencia de ataques asmáticos e incrementan el riesgo de desarrollar asma en los niños sin síntomas previos. Las mujeres embarazadas fumadoras tienen niños con menor función pulmonar en el momento del nacimiento.

 

Exposición laboral

Es probable que algunos factores laborales jueguen un papel en el desarrollo de la enfermedad, aunque su influencia es mucho menor que el tabaco. El cadmio y los minerales pueden producir EPOC dando lugar a un enfisema. Las personas con silicosis y en menor grado las expuestas al polvo de sílice tienen una incidencia de bronquitis crónica y enfisema superior a la población normal. Este riesgo se relaciona con el grado de silicosis y la intensidad de la exposición. Además todas estas exposiciones se potencian con el tabaco, siendo el cambio patológico más llamativo la enfermedad de la pequeña vía aérea. Los trabajadores de fábricas que inhalan polvos y gases industriales refieren más problemas respiratorios y tienen una función pulmonar disminuida en comparación con personas no expuestas.

 

Contaminación atmosférica

La evidencia epidemiológica indica que los pacientes con EPOC son más sensibles que las personas sanas a los efectos de la polución atmosférica. Su papel en la etiología de la EPOC no está del todo clarificada, pero sí está ligada a un aumento de los síntomas respiratorios y hospitalizaciones por enfermedades respiratorias. El monóxido de carbono, los óxidos de sulfuro, partículas, el ozono y el dióxido de nitrógeno son contaminantes potenciales para producir problemas respiratorios. La polución interior causada por ventilación inadecuada cuando se queman combustibles sólidos para cocinar o calefacción puede contribuir al desarrollo de EPOC. El aumento de los niveles de dióxido de nitrógeno interior como la humedad de las viviendas se asocian también con síntomas respiratorios.

En general los procesos de combustión industrial y los motores de automóvil, especialmente los diesel, producen partículas ambientales de pequeño tamaño (menos de 10µm de diámetro), denominadas PM10. Valores elevados de estas partículas pueden aumentar los síntomas de EPOC, deteriorar su función pulmonar, motivar su ingreso hospitalario y aumentar su mortalidad. Estas alteraciones parecen deberse a la capacidad de estas partículas para producir estrés oxidativo, lesión inflamatoria y activación del factor de transcripción nuclear NF-kB, todo lo cual aumenta la expresión de genes proinflamatorios.

 

Infecciones respiratorias

Se ha cuestionado si las infecciones respiratorias en la infancia pudiesen predisponer eventualmente a la EPOC. No existen evidencias de que exista un descenso acelerado de la función pulmonar secundario a infecciones respiratorias en la edad adulta, salvo en los pacientes que padecen un déficit de a-1 antitripsina (AAT). En varios estudios se ha demostrado la persistencia durante años de la región E1A del genoma del adenovirus en las células epiteliales, tanto en niños como en adultos con EPOC. Este punto parece que puede contribuir a la patogenia de la EPOC mediante la amplificación de los efectos del tabaco sobre la expresión de diversas citocinas proinflamatorias.

 

Hiperreactividad bronquial y Atopia

Los sujetos, fumadores o no, con hiperreactividad bronquial tienen una pérdida acelerada de función pulmonar, no habiéndose demostrado que ésta conduzca al desarrollo de EPOC. Tampoco se ha probado que esta asociación con la EPOC empeore la evolución funcional de estos enfermos. No esta claro que la hiperreactividad bronquial represente el mismo fenómeno en el asma o en la EPOC. En el asma se manifiesta mostrando igual sensibilidad a las pruebas de provocación con metacolina e histamina y en el segundo predomina la sensibilidad a la provocación con la histamina. Las curvas dosis respuesta son de mayor magnitud en el asma que en la EPOC. Estudios recientes muestran que la determinación de IgE es el mejor predictor de la hiperreactividad de la vía aérea en pacientes con obstrucción aérea leve o moderada.

La atopia, definida en estudios epidemiológicos como respuesta positiva a pruebas cutáneas con alérgenos, IgE elevada y eosinófilos, no se ha podido asociar claramente al desarrollo de EPOC.

 

Déficit de a-1 antitripsina y factores genéticos

El déficit de AAT es el único factor de riesgo genético conocido para desarrollar EPOC. Causa menos del 1-2 por ciento de los casos de EPOC. La AAT es una proteína sérica producida por el hígado, que se encuentra habitualmente en los pulmones y cuya función principal es la de inhibir la elastasa de los neutrófilos. Es codificada por un único gen del cromosoma 14 (autosómica codominante) y su déficit se traduce en la aparición de enfisema en estadios precoces, acelerándose el desarrollo de la enfermedad si el paciente es fumador. La media de inicio de la enfermedad es 53 años para los no fumadores y 40 años para los fumadores. Suele acompañarse de bronquitis crónica y ocasionalmente bronquiectasias. Este déficit condiciona un tratamiento específico y diferente, por lo que deben conocerse los datos clínicos que pueden hacer sospechar su existencia y proceder a su despistaje. El diagnóstico se realiza determinando los niveles séricos de AAT y se confirma con la tipificación del Pi (inhibidor de la proteasa sérica). Se han identificado y clasificado 75 alelos de acuerdo con su asociación con los niveles séricos de AAT: el alelo M describe un nivel normal de AAT; Nulo describe un nivel indetectable de AAT, S y Z describen niveles séricos bajos de AAT. El fenotipo Pi se define por la combinación de alelos heredados por una persona. El fenotipo PiMM es el encontrado en el 90 por ciento de las personas europeas, y produce niveles séricos normales. El PiZZ es el estado deficitario más común, y supone el 95 por ciento de las personas con déficit grave, siendo característico de descendientes del norte de Europa. Este alelo es infrecuente en España salvo en la zona norte del país. El Pi Nulo o Pi Z Nulo también dan lugar a niveles bajos de AAT. El alelo S no suele asociarse con enfermedad clínica a menos que se empareje con un alelo Z o Nulo, y lo presentan el 15 por ciento de la población española.

Las indicaciones para determinar valores de AAT son:

1.- EPOC en no fumadores

2.- Inicio precoz de EPOC (<50 años) con deterioro funcional moderado-grave.

3.- Bronquiectasias en ausencia de factores de riesgo evidentes.

4.- Asma con mala respuesta, especialmente en < 50 años (aun en presencia de atopia)

5.- Enfisema de predominio en bases

6.- Cirrosis hepática sin factores de riesgo.

Además del déficit de AAT, existen otros factores genéticos todavía poco conocidos, que son capaces de incrementar el riesgo de EPOC en un fumador habitual, como polimorfismos en el gen del TNFalfa, o en el de la epoxido-hidrolasa microsomal o el CYP2A6 o CYP1A1, alfa-1 antiquimiotripsina y glutation S-transferasa entre otros.

Se han descrito otros factores que podrían contribuir a la presencia de la EPOC, como la edad, cuyo efecto sería acumulativo por el consumo del tabaco y por la pérdida de función pulmonar que sucede de forma progresiva desde los 30 años, siendo mayor en edades avanzadas. Respecto a la dieta el consumo de pescado parece ser que disminuiría el riesgo de desarrollar EPOC, así como el consumo de fruta y alcohol. Aunque la EPOC es una enfermedad más frecuente en el varón debido al hábito tabáquico, actualmente ha aumentado su prevalencia en las mujeres por su inclusión en dicho hábito. Todos estos factores se han implicado como elementos involucrados en el desarrollo de la EPOC.

 

Mecanismos patogénicos

Existen diversas evidencias que apoyan la existencia de un proceso inflamatorio en la patogenia de la EPOC, aunque los marcadores son diferentes a los encontrados en el asma. En los estudios histológicos el mayor componente inflamatorio se encuentra en las vías periféricas (bronquiolos) y en el parénquima. Los bronquiolos se obstruyen por la presencia de fibrosis y células como los macrófagos y los linfocitos T. También en el parénquima pulmonar destruído existe un incremento de estas células, siendo los linfocitos CD8 los predominantes. Así mismo se ha objetivado un incremento de macrófagos y neutrófilos en el lavado broncoalveolar y en el esputo inducido. A diferencia del asma, los eosinófilos no son las células predominantes, excepto en los casos de exacerbaciones o en pacientes con asma asociado.

Los mediadores proinflamatorios implicados en la EPOC son menos conocidos que en el asma. Se ha encontrado un incremento del leucotrieno B4 en el esputo de estos pacientes. Este leucotrieno es un elemento quimiotáctico de los neutrófilos. El factor de necrosis tumoral (TNF-a) y la interleucina 8 también están aumentados en muestras de esputo. Probablemente la interacción existente entre los diferentes mediadores y las células que originan los cambios obstructivos progresivos y la destrucción del parénquima pulmonar, sea compleja. En estos mecanismos los macrófagos juegan un papel muy importante, ya que se encuentran incrementados en número hasta 5-10 veces, están activados y se localizan en la zona de la lesión. Además los macrófagos se activan por el humo del tabaco y otros irritantes, liberando factores quimiotácticos de los neutrófilos como el leucotrieno B4 y la interleucina 8. Los neutrófilos y los macrófagos liberan múltiples proteinasas que rompen el tejido conectivo del parénquima pulmonar, dando lugar al enfisema, y estimulan la secreción mucosa. El papel de los linfocitos T citotóxicos no está del todo aclarado, pero parecen estar implicados en la destrucción de las células de las paredes alveolares a través de la liberación de sustancias como el TNF-a.

También se ha estudiado el papel de las proteasas en el desarrollo del enfisema, principalmente la elastasa neutrófila y la proteinasa 3. En fumadores con rápido deterioro de la función pulmonar se ha visto una degradación de la elastina, probablemente debido a la acción de las proteasas sobre el tejido conectivo. La elastasa neutrófila es inhibida por la AAT y justifica el enfisema en los enfermos con déficit de AAT.

La acción de estas enzimas proteolíticas está contrarestada por las antiproteasas, de las cuales la AAT es la mejor conocida. Existen al menos tres inhibidores de las metaloproteasas de matriz. El tabaco induce inflamación e incrementa la liberación de proteasas, que normalmente son controladas por las antiproteasas, pero en fumadores con EPOC las antiproteasas son insuficientes para contrarrestar el efecto de las primeras, probablemente por modificaciones genéticas que deterioran la función o producción de estas proteinas.

También el estrés oxidativo juega un papel en EPOC. Existe un incremento de la concentración de perióxido de hidrógeno en el aire exhalado de estos pacientes, principalmente durante las reagudizaciones, así como un incremento en la respiración y en orina de las concentraciones de 8-iso-prostano, un marcador de estrés oxidativo. Este aumento en la oxidación puede exacerbar el EPOC a través de varios mecanismos, como la activación de la transcripción del factor nuclear factor-kB (el cual activa los genes del TNF alfa, interleucina 8 y otras proteínas inflamatorias), la alteración de la producción de AAT y disminución de otras antiproteasas.

Aunque el tabaco es la principal causa de la EPOC, su cese no resuelve la inflamación de la vía aérea. Esto sugiere que existen otros mecanismos que perpetúan la inflamación una vez que ha comenzado y explicaría el que pacientes que han dejado de fumar varios años antes desarrollen síntomas.

Por tanto se puede concluir que existen múltiples factores implicados en la patogenia de la EPOC. El mayor conocimiento de las formas de actuación de todos estos sistemas interrelacionados entre sí ayudará a conocer con más exactitud los mecanismos de desarrollo de la EPOC.

 

Manifestaciones clínicas

Los pacientes que desarrollan una EPOC suelen tener una historia de hábito tabáquico de al menos 20 cigarrillos/día durante 20 años o más. El proceso se inicia habitualmente en la quinta década manifestando tos productiva o una enfermedad torácica aguda. La disnea de esfuerzo no suele aparecer hasta la sexta o séptima década de la vida.

 

Anamnesis

• Tos y expectoración: La tos crónica está más agravada por las mañanas y suele ser la que predomina inicialmente. Es preciso interrogar al paciente sobre la tos "por el tabaco", pues muchas veces este está acostumbrado y no le da a este síntoma gran importancia. La expectoración no es muy cuantiosa (<60cc/día), salvo durante las infecciones bronquiales. Si el esputo es purulento, aumentando su volumen y se asocia con un incremento de la disnea deberemos plantearnos la posibilidad de una reagudización respiratoria. Si la expectoración es persistente debemos sospechar la existencia de bronquiectasias. Si el esputo es hemoptoico, aun cuando pueda ser producido por la propia EPOC, debemos tener en cuenta la existencia de otras patologías causantes de hemoptisis, entre las que destaca por su gravedad y por su relación etiológica con el tabaco el carcinoma broncogénico.

• Disnea: Es el motivo de consulta más frecuente, hasta en un 70 por ciento de los pacientes. Aparece tras 10-20 años del inicio de la expectoración crónica. Es progresiva, limitando las actividades del paciente, empeorando su calidad de vida y llegando a ser incapacitante cuando la enfermedad está avanzada. En los sujetos que presentan hiperreactividad bronquial la disnea se acompaña de crisis de sibilancias, simulando un cuadro asmático. La disnea puede ser el síntoma principal y más limitante en el enfisema. Es importante cuantificar la disnea ya que va a ser el reflejo de la limitación de la actividad del paciente, y servirá de referencia al instaurar un tratamiento determinado. Existen varias escalas de cuantificación siendo la escala clínica la más utilizada. Esta consta de los siguientes grados:

Grado 0: sin disnea

Grado 1: Al subir una cuesta o dos pisos. Disnea al andar rápido.

Grado 2: Al subir un piso. Debe caminar más lentamente que las personas de su edad, por disnea, o caminando a su propio paso por terreno llano debe parar a tomar aire.

Grado 3: Se detiene a tomar aire después de caminar 100 metros o después de unos minutos de hacerlo en terreno llano.

Grado 4: En reposo, para salir de casa o para vestirse.

Se deben buscar siempre referencias que sean fáciles para el paciente a la hora de cuantificar la disnea, sobre todo que sean situaciones o actividades habituales. Aunque existen otras escalas como las analógicas y la escala de Bohr, éstas suelen emplearse en el laboratorio.

• Dolor torácico y fiebre: son síntomas que pueden aparecer en otras patologías pulmonares pero en el caso de la EPOC no son síntomas habituales salvo que exista otro problema asociado (neumonía, neumotórax, etc...).

• Cefalea: Es secundaria a la hipercapnia por la hipoventilación con retención de CO2, normalmente en la etapa terminal de la enfermedad. Suele ser de predominio matutino, al empeorar la ventilación por la noche y mejorando por el día.

• Pérdida de peso: Aparece en los estadios más avanzados de la enfermedad, presentándola un 25 por ciento de los pacientes estables.

• Hemoptisis: Se debe principalmente a erosiones de la mucosa durante las infecciones o a la coexistencia de bronquiectasias. En cualquier caso y debido a que el tabaco esta implicado en la enfermedad, no se debe olvidar la posibilidad de una neoplasia subyacente.

• Alteraciones durante el sueño: Puede haber una coexistencia de la EPOC con el síndrome de apnea obstructiva del sueño (Síndrome Overlap), aunque no exista una prevalencia mayor que en la población general. Si existe dicha asociación el desarrollo de hipertensión pulmonar y cor pulmonale es más rápido. Se debe solicitar un estudio para despistaje (poligrafía respiratoria o polisomnografía) ante síntomas sugestivos como hipersomnolencia, pausas de apnea, ronquidos, cefalea matutina tras oxígeno nocturno ó ganancia ponderal.

• Sintomatología de exacerbaciones: Esta se define como un empeoramiento de la situación estable previa. Los síntomas más frecuentes son aumento del volumen y purulencia del esputo, aumento de la disnea, aparición y aumento de sibilancias, sensación de "tirantez torácica" y, en situaciones avanzadas, hipoxia con cianosis. A medida que la enfermedad progresa el intervalo entre exacerbaciones es más corto. La causa más frecuente de reagudización es la infección respiratoria (50 por ciento), siendo un tercio de estas de origen vírico. Existen otras causas desencadenantes de reagudización que quedan reflejadas en la Tabla II.

Tabla II Causas de reagudización de EPOC

Respiratorias	No respiratorias
Infecciones Inhalación de irritantes Neumotórax Tromboembolismo Depresores respiratorios Cáncer de pulmón	Insuficiencia cardíaca Cardiopatía isquémica Infecciones no respiratorias Aplastamiento vertebral (Osteoporosis) Traumatismos costales o vertebrales Reflujo gastroesofágico Desnutrición, miopatía, ansiedad

Exploración física

La exploración física revela una combinación de hallazgos, que varía desde la normalidad en las primeras etapas a la asociación de múltiples datos físicos en fases avanzadas. La simple inspección visual del paciente revela signos como la taquipnea, la hiperinsuflación y el empleo de los músculos respiratorios accesorios.

Los pacientes con disnea grave pueden tener taquipnea y dificultad respiratoria durante las actividades sencillas como andar por la consulta o desnudarse. La frecuencia respiratoria suele ser superior a 16 /minuto y es proporcional a la gravedad de la enfermedad. Los sujetos hipercápnicos a menudo tienen frecuencias superiores a 25/minuto. Los pacientes en estadios avanzados adaptan posiciones corporales que les permitan mejorar la disnea (inclinados hacia delante con los brazos apoyados en un objeto fijo, sentados en la silla apoyando la cabeza en la mesa) y respiran además con los labios fruncidos intentando disminuir el trabajo respiratorio. El uso de los músculos accesorios durante la respiración, como el recto abdominal en la espiración, indican una importante afectación ventilatoria. Se puede observar el hundimiento del abdomen en la inspiración. Los signos de hiperinsuflación pulmonar incluyen una posición inspiratoria de la caja torácica, tiraje supraesternal y pulso paradójico. En fases avanzadas aparece cianosis central (hemoglobina reducida superior a 5 gr/dl), que aunque puede indicar hipoxemia realmente se produce por aumento de la hemoglobina desaturada, por lo que si existe poliglobulia, puede haber cianosis sin hipoxemia. Otros datos son la aparición de edemas, indicando la existencia de cor pulmonale, y acropaquias en individuos con predominio del enfisema. Las acropaquias se definen como la presencia de uñas en vidrio de reloj, engrosamiento bulboso distal del dedo, desaparición del ángulo que forma la raíz de la uña con el dedo y sensación de esponjosidad cuando se ejerce presión sobre la uña. Estas pueden aparecer en otras patologías como las bronquiectasias, el cáncer de pulmón y enfermedades intersticiales.

En las extremidades superiores se puede observar la presencia de asterixis, espontánea o provocada por la dorsiflexión de los dedos de las manos. Este signo consiste en contracciones irregulares mas o menos finas y bruscas de los dedos de las manos y se asocia a encefalopatía de origen diverso, que en el caso del enfermo respiratorio indica la presencia de hipercapnia.

En la auscultación pulmonar se puede objetivar alteraciones en el murmullo vesicular (el sonido normal es como un susurro de localización periférica de tono alto durante la inspiración y se apaga rapidamente en la espiración). Suelen aparecer ruidos asociados como los crepitantes que aparecen al principio de la inspiración, y que en estadios avanzados se mantienen durante toda ella; sibilantes y roncus, que son ruidos más continuos de predominio espiratorio, musicales y de tonalidad variable. En otras ocasiones se pueden auscultar roces pleurales, que a veces se confunden con los crepitantes. El roce pleural es inspiratorio y espiratorio y se intensifica por la presión del fonendoscopio.

En el enfisema la auscultación pulmonar muestra una espiración alargada, con una disminución global del murmullo vesicular. En el caso de broncoespasmo severo también se observa una disminución del murmullo vesicular.

Los tonos cardiacos apenas son audibles y suele existir taquicardia. En los casos de hipertrofia ventricular derecha se ausculta un refuerzo del segundo tono y un soplo tricuspídeo y pulmonar que se acentua con la inspiración. Si existe cor pulmonale se encuentran datos exploratorios de insuficiencia cardiaca, hepatomegalia, reflujo hepatoyugular y edemas en extremidades inferiores.

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