Diagnóstico precoz del cáncer de cuello uterino

Historia natural

Recuerdo anatómico

Para situar las lesiones y la historia natural de las mismas realizaremos un breve repaso a la anatomía e histología del cuello uterino normal, en el cual podemos distinguir el exocérvix, que presenta una apariencia de una mucosa uniformemente lisa, de coloración rosada y brillante; el endocérvix que no siempre es observable, y que en caso de normalidad su mucosa aparecerá con discretos relieves papilares, rosados y brillantes; y el orificio cervical externo que es circular y coincide idealmente con el límite entre la mucosa exocervical y la endocervical.

Desde el punto de vista histológico se diferencian en el cérvix el epitelio plano estratificado, escamoso, que recubre la porción exocervical y el epitelio cilíndrico monoestratificado mucoso que cubre el conducto endocervical. La zona límite entre ambos epitelios, denominada unión escamocilíndrica o escamocolumnar, reviste especial interés por ser el asiento más frecuente de sus lesiones neoplásicas. Es preciso distinguir entre límite epitelial y límite mucoso, los cuales, si bien en teoría deberían coincidir, en la práctica casi nunca lo hacen. Puede aparecer un límite lineal en las niñas y las mujeres vírgenes, como una simple línea que separa el epitelio estratificado del cilíndrico, o un límite transicional entre los dos epitelios maduros con una zona de transición ocupada por epitelio metaplásico inmaduro en el 73 por ciento de las adultas no vírgenes y nuligestas (88 por ciento de las mujeres con hijos y 83 por ciento de las menopáusicas). La zona de transición constituye la avanzadilla, siempre móvil, de una reepitelización. Esta zona de transformación es el lugar donde suelen aparecer las lesiones preneoplásicas.

Histogénesis

Respecto a la histogénesis del CCU, desde la década de los 60 se considera que hasta llegar a carcinoma invasor se pasa por una serie de estadios precancerosos en los que encontraremos determinadas lesiones preinvasoras, las cuales han sufrido distintos procedimiento de clasificación a lo largo de los años como veremos a continuación.

Lesiones preinvasoras del cérvix uterino

El término original utilizado en 1953 por Reagan fue el de displasia, que hace referencia a todo un espectro de cambios en el epitelio. Posteriormente, en 1961, en Viena, el Comité para la Terminología Histológica de las Lesiones de Cuello Uterino de la OMS acordó unificar criterios, incluyendo el término de displasia para conceptuar una serie de lesiones benignas en íntima relación estructural, que se encontraban descritas en la literatura con distintos términos. La OMS propuso en 1970 utilizar los términos displasia leve, moderada e intensa (o grave) y carcinoma in situ definiéndolos como:

- Displasia leve cuando hay células indiferenciadas que ocupan el tercio más bajo del epitelio
- Displasia moderada describe el hecho de encontrar dichas células indiferenciadas reemplazando dos tercios del espesor normal del epitelio
- Displasia severa cuando todas excepto una o dos de las células más superficiales están reemplazadas por células indiferenciadas
- Carcinoma in situ cuando toda la superficie epitelial es la que se encuentra formada por estas células.

La Neoplasia Cervical Intraepitelial (CIN)

Término introducido por Richart en 1967, es el conjunto de epitelios escamosos con alteraciones progresivas de la maduración y la diferenciación que van desde la mínima alteración estructural, antes denominada displasia leve, al carcinoma in situ, que afecta a todo el epitelio y divide las lesiones precancerosas en CIN I, CIN II, CIN III según la alteración afecta al tercio basal (CIN I), o más de dos tercios de grosor del mismo (CIN III).

Las anomalías que caracterizan al CIN son: las alteraciones que afectan sólo al epitelio superficial, aunque pueden extenderse al que rellena las glándulas; pérdida de la estratificación y polaridad; ausencia de diferenciación y maduración; las células escamosas tienen diferente tamaño y forma y la relación núcleo-citoplasma está aumentada; alteraciones nucleares (hipercromatismo y distribución irregular de la cromatina nuclear) y aumento del número de mitosis e incluso mitosis anormales.

El National Institute of Cancer introduce en 1985 para sistematizar estas lesiones tras varias clasificaciones previas el sistema de Bethesda (Tabla I), que incluye no sólo las lesiones intraepiteliales escamosas (SIL) de alto y bajo grado (equivalentes al CIN), sino una serie de indicaciones que debe reunir todo informe citológico, así como el diagnóstico de lesión de elementos glandulares (ASCUS = células escamosas atípicas de significado incierto asociada frecuentemente a SIL). Se divide en dos tipos:

SIL de bajo grado que corresponde al CIN I, de potencial evolutivo discutido, cuyo tratamiento y conducta a seguir son tema de debate en todas las reuniones de expertos sobre el tema.

SIL de alto grado, antes CIN II y III, que constituye la verdadera lesión precursora de CCU y que dejada a evolución espontánea progresaría a una lesión maligna en un porcentaje significativo de casos.

Evolución de las lesiones

Existe una abundantísima literatura sobre la historia natural de la neoplasia cervical intraepitelial (CIN) y su transformación en carcinoma invasor, pero los resultados son muy variables en cuanto al porcentaje de progresión, regresión o persistencia de unas lesiones a otras. Esta variabilidad se debe a distintos tipos de sesgos tales como la selección de las pacientes (con una sola citología previa o con varias positivas), la edad de las pacientes, si se partía de biopsias o simplemente de citologías. También variaba el tiempo de seguimiento y la forma de control (citologías, colposcopias, biopsias). Por último, la propia biopsia puede destruir la lesión.

En los estudios clásicos del grupo de Richart, realizados a finales de la década de los sesenta, se consideró que alrededor de 50 por ciento de los CIN I evolucionaban a carcinoma in situ en un tiempo de 3 a 7 años, y entre un 50-70 por ciento de estos carcinomas in situ se transformaban en cánceres invasores en un periodo de 5 a 13 años. Sin embargo, estos datos clásicos se han cuestionado. Basándonos en dos revisiones muy recientes de la literatura, se puede concluir que la evolución de las neoplasias cervicales intraepiteliales (CIN) es la que puede observarse en la Tabla II.

En los últimos años, debido principalmente al mejor conocimiento del papel del virus del papiloma humano (VPH), se ha introducido la llamada clasificación de Bethesda que, aunque originalmente aplicable sólo a la citología, se está introduciendo en la histopatología. La idea básica es separar las lesiones escamosas intraepiteliales (SIL) en dos grados: bajo (incluye el CIN I y las lesiones VPH sin CIN) y de alto grado (CIN II y CIN III). Estas diferencias se basan principalmente en su distinta evolución, ya que mientras las SIL de bajo grado muy probablemente no evolucionan a cáncer invasor, las de alto grado sí pueden hacerlo, no requiriendo por ello generalmente las primeras tratamiento, a diferencia de las segundas, que si suelen requerirlo.

Teniendo en cuenta este nuevo enfoque hay que pensar que las SIL de bajo grado no son las precursores de las de alto, como se decía clásicamente, sino que el estímulo oncogénico desarrolla una SIL de alto grado desde el principio, a partir de la cual se producirá un carcinoma invasor. Se ha visto que en mujeres con VPH 16 positivo y citología negativa, en el plazo de dos o tres años desarrollaban una SIL de alto grado sin pasar por la etapa de bajo grado. En ocasiones se pueden asociar lesiones de bajo grado y de alto grado, pero se piensa que son procesos independientes (modelo epidemiológico). Existe evidencia de que la mayor parte de las displasias no avanzan a lesiones más graves.

La histogénesis e historia natural de los adenocarcinomas es menos conocida, probablemente por la dificultad en la colposcopia y en las tomas citológicas. Se acepta que los estímulos son los mismos que para la variedad epidermoide, especialmente en lo referente al VPH. De hecho, las variedades de adenocarcinoma in situ se asocian a SIL de alto grado en más del 50 por ciento de los casos. La variedad histológica de adenocarcinoma in situ está perfectamente definida, pero tanto las displasias glandulares como los adenocarcinomas microinvasores son más discutibles. Un hecho importante en estos tumores es el de que en las variedades in situ todo el canal cervical es potencialmente maligno. Se ha visto que en cerca del 50 por ciento de las conizaciones, los márgenes son positivos y que aún con márgenes quirúrgicos negativos había un 47 por ciento de recidivas, un tercio de las cuales eran en forma invasora. Se considera que muchos de estos carcinomas in situ son de tipo multicéntrico dentro del canal cervical.

Cáncer invasor de cérvix uterino

La OMS divide los tumores malignos del cuello uterino en seis grandes grupos (Tabla III), siendo la variedad más frecuente la de células escamosas, que representa entre el 60-70 por ciento de todos los tumores, seguida de los adenocarcinomas y de otros tumores epiteliales, especialmente los adenoescamosos (15-25 por ciento). Las otras variedades son raras. En los últimos años se ha asistido a un aumento de adenocarcinomas, que han pasado de un 5 por ciento en la década de los sesenta a casi un 20 por ciento en la actualidad. Este incremento se debe, por una parte, a la disminución de los carcinomas de células escamosas por un mejor diagnóstico precoz, pero también a un aumento absoluto de los adenocarcinomas, especialmente en las mujeres jóvenes.

Carcinoma microinvasor

La Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO), recientemente (1994) ha modificado su clasificación dividiéndolo en dos grupos (Tabla IV): Estadio IA 1 con invasión hasta 3 mm y IA 2 con invasión entre 3 y 5 mm. Horizontalmente no debe extenderse más de 7 mm y no debe haber invasión vascular. Entre un 5 y un 10 por ciento de los CIN se acompañan de microinvasión.

Basándonos en dos revisiones recientes de la literatura, las características del carcinoma microinvasor se pueden resumir de la siguiente forma: la invasión vascular, como factor pronóstico independiente, está en discusión ya que como vemos guarda proporción con la profundidad de la invasión; la forma de invasión con focos únicos o múltiples, confluentes o no, tiene poco valor pronóstico; el estudio del volumen tumoral puede ser de utilidad pero es complejo de realizar ya que no hay ganglios positivos en tumores con volúmenes inferiores a 420 mm3.

Carcinoma invasor de células escamosas

Es, como hemos dicho, el más frecuente. Se caracteriza por la existencia de queratina, en mayor o menor proporción (perlas), citoplasma eosinófilo más o menos abundante y puentes intercelulares. Actualmente la OMS lo subdivide en dos tipos, queratinizante y no queratinizante, ya que el de células pequeñas se incluye en otro grupo. También se han clasificado según el grado de diferenciación en bien, moderadamente y pobremente diferenciados; sin embargo, a diferencia de lo que ocurre con otros tumores, el grado de diferenciación no tiene un gran valor pronóstico.

Otras variedades de células escamosas
El verrucoso es papilar exofítico sin atipia citológica, e invade de forma grosera con masas que empujan. Existe gran reacción inflamatoria. Se parecen a los condilomas, pero carecen de ejes conjuntivo-vasculares. No metastatizan pero recidivan con facilidad.
El condilomatoso es parecido al anterior, pero con caracteres más atípicos, semejante al escamoso invasor. El escamoso papilar se parece a los tumores de la vejiga urinaria con un epitelio de transición semejante al de un CIN 3, con células hipercromáticas y de escaso citoplasma. Es de crecimiento exofítico y de curso benigno con recidivas tardías; para su diagnóstico es necesaria la conización.
La variedad linfoepitelial es rarísima. Las células son grandes con núcleos redondos, abundante citoplasma y bordes mal definidos. Existe gran
reacción inflamatoria. Se puede confundir con el carcinoma de células vitreas (glassy-cell) o con algunos linfomas.

Adenocarcinomas

La variedad mucinosa endocervical es la más frecuente, aunque también puede aparecer como endometrioide o de células claras. Puede plantear problemas de diagnóstico diferencial con estadios II del adenocarcinoma de endometrio.

El adenocarcinoma de células claras puede tener aspecto sólido o glandular. Las células pueden mostrar abundante citoplasma o perderlo y aparecer núcleos prominantes en forma de clavos de herradura. En las mujeres jóvenes puede deberse al efecto de los estilbenos en la época intrauterina, pero en mujeres de edad avanzada no tiene nada que ver con ese origen.

Los adenocarcinomas con desviación mínima son difíciles de diagnosticar. Se trata de tumores con poca atipia celular, pero con mayor atipia estructural. Pueden confundirse con el endocérvix normal y por eso se suelen diagnosticar tarde y en estadios avanzados. Invaden más allá de los 7 mm (límite de las glándulas normales) y con frecuencia infiltran los dos tercios del cérvix. Muchas veces sólo se diagnostican en piezas de histerectomia realizada por otras causas.

Los carcinomas serosos son muy raros, los mesonéfricos también, proceden de los restos wolffianos existentes en la profundidad del estroma cervical. Tienen un aspecto tubular y se diagnostican tardíamente por su localización independiente de las glándulas. La forma villoglandular es propia de mujeres jóvenes y tiene un aspecto papilar con pocas atipias y de curso benigno.

Carcinomas adenoescamosos

Representan entre el 5 y el 25 por ciento de los tumores malignos del cuello uterino. Coexisten elementos escamosos y glandulares malignos. Proceden de células de reserva multipotentes. Se ha dicho que poseen mayor capacidad de metástasis ganglionares aunque no todos los autores están de acuerdo cuando se comparan por estadios y tamaños.

Otras variedades histológicas

No vamos a detenernos en el resto de las variedades por su extraordinaria rareza y porque en el fondo, la conducta ante ellas va a ser la misma. No obstante, hay que hacer especial mención a los carcinomas de células pequeñas, los cuales son unos tumores muy agresivos que infiltran profundamante el cérvix y dan metástasis precoces. Representan el 3-5 por ciento de los cánceres cervicales. Para su diagnóstico puede ser útil el uso de marcadores neuroendocrinos.
Cerca del 90 por ciento de los carcinomas de cérvix uterino se originan sobre la zona de transición del epitelio cervical pavimentoso, en el epitelio columnar endocervical. Del 85 al 90 por ciento de los carcinomas de cérvix son de tipo epidermoide. La frecuencia de adenocarcinoma oscila alrededor del 10-15 por ciento, mientras que otros tumores malignos como el sarcoma, melanoma y linfoma son muy raros.

Macroscópicamente el tumor puede presentar diversos patrones de crecimiento:

1. Exofítico (formas nodulares, papilares, polipoides), que representa el 60 por ciento, aparece como una masa fungosa, irregular y friable. Si se necrosa adopta aspecto crateriforme.

2. Endofítico (formas destructivas o ulcerativas), que representa aproximadamente el 30 por ciento y presenta crecimiento en profundidad, adoptando aspecto nodular.

3. Con crecimiento desde el endocérvix hacia el estroma, pudiendo aparecer el epitelio ectocervical normal y tratarse de carcinomas ocultos o, si el crecimiento es mayor, como tumores en tonel.

 

 

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