HISTORIA Y
EVOLUCIÓN DEL SÍNDROME DEL ACEITE TÓXICO (S.A.T.)
En Mayo de 1981 apareció en España una nueva enfermedad de
transmisión alimentaria que pronto adquirió proporciones epidémicas y puso de relieve,
una vez más, la importancia de la inocuidad de los alimentos. La enfermedad, a la que
más tarde se le daría el nombre de "síndrome del aceite tóxico" (SAT), se
manifestó en sujetos que consumían un aceite de colza adulterado –vendido como
aceite de consumo de uso doméstico-. El SAT afectó a más de 20.000 personas, de las
cuales varios cientos murieron durante el primer año. Hasta la fecha, gran parte de los
afectados sigue presentando síntomas más o menos intensos y han fallecido en torno a los
2500 (1,2)
Las investigaciones sobre el agente etiológico, los pacientes y el
curso de la enfermedad han generado un gran volumen de trabajos científicos. Destaca,
recientemente, la publicación de los resultados de un grupo de expertos de diversos
centros españoles, revelando la susceptibilidad genética de los afectados, con
mutaciones específicas en el gen NAT2. (1) Pero antes
de comentar estos avances, resulta de interés repasar las características de esta
patología, su sintomatología, evolución y repercusión social.
Primeros afectados e inicio de las investigaciones
La distribución geográfica de los afectados abarcó la zona centro y
noroeste del país. Prácticamente la totalidad de los casos fueron diagnosticados durante
los meses de mayo, junio y julio, aunque existen casos aislados de aparición posterior,
incluso después de un año del comienzo de la epidemia (3).
Las características clínicas e histológicas de la enfermedad no habían sido descritas
con anterioridad. Tampoco habían sido comunicados hallazgos similares en animales de
experimentación.
En los 20 años de evolución de la enfermedad los investigadores no
han podido comprobar una relación entre el consumo de aceite y la gravedad de la
enfermedad, pero sí entre la concentración de tóxico del aceite y el riesgo de
enfermar.(1)
Los compuestos manejados por los investigadores –unos 60- estaban
divididos en anilidas de ácidos grasos y derivados del fenilamino propandiol. En ambos
casos se ha demostrado efecto dosis respuesta, que es más acusado con los derivados del
fenilamino propandiol.
El análisis de las botellas de aceite tóxico recuperadas ha permitido
identificar un circuito en el que una empresa de Madrid distribuyó el aceite procedente
de una refinería de Sevilla, que fue la única que produjo la segunda familia de
compuestos. La imposibilidad de reproducir experimentalmente las condiciones que llevan a
la formación de estos compuestos, hace pensar que durante el proceso de refino sucedió
un accidente –en la temperatura, tiempo de refinado o cualquier otra variable- que
originó un tóxico tan potente.
Demostración de la elevada toxicidad es que el primer lote de aceite
de colza es del 14 de Abril de 1981 y, los primeros casos de afectados conocidos son de 15
días después.
Al principio se sospechó que la etiología era infecciosa, pero la
exhaustiva investigación practicada resultó negativa (Center for Disease Control,
Atlanta, EEUU, 1981). Seguidamente los estudios epidemiológicos hicieron pensar que la
causa era una aceite de colza desnaturalizado con anilina al 2 por ciento y sometido
después a otras manipulaciones, siendo vendido ilegalmente en recipientes de plástico de
5 litros, por medio de vendedores ambulantes). (4)
La incidencia alcanzó su punto máximo al mes de haber sido
diagnosticado el primer caso, descendiendo luego rápidamente. Este descenso era
atribuible a dos factores: en primer lugar, el anuncio oficial de los peligros que
entrañaba el aceite y su consiguiente retirada del mercado; y, en segundo lugar, la
dilución de los aceites implicados, llevada a cabo en las propias industrias aceiteras,
desde días antes de publicarse dicho anuncio oficial.
La conclusión fue que la etiología del síndrome estaba inducida
toxicológicamente, presumiblemente por algún agente presente en el aceite. En otros
lugares, se describieron también casos aislados, de etiología desconocida, y con una
sintomatología clínica análoga en determinados aspectos (5, 6).
Descripción clínica
El SAT es una enfermedad multisistémica con tres fase evolutivas bien
diferenciadas en el tiempo –según los estudios de seguimiento más numerosos- (2), pero con un vínculo fisiopatológico.
| Principales
signos clínicos del SAT en el curso de su evolución |
| Fase aguda |
Fase intermedia |
Fase crónica |
| Fiebre |
Edema cutáneo |
Esclerodermia |
| Esclerodermia |
Alopecia |
Disfagia |
|
Síndrome seco |
Síndrome seco |
| Edema pulmonar |
Hipertensión pulmonar |
Hipertensión pulmonar |
| Mialgias |
Mialgias |
Neuropatía periférica |
|
Alter.de la sensibilidad |
|
|
Pérdida de peso |
Pérdida de peso |
|
Hepatopatía |
Hepatopatía |
|
Tromboembolias |
|
| Eosinofilia |
Eosinofilia |
Eosinofilia (desaparece
gradualmente) |
Fase aguda
Los principales síntomas precoces (de uno a dos meses desde el
comienzo del SAT) fueron la tos no productiva, el dolor torácico opresivo y la disnea.
Radiológicamente se observa un infiltrado intersticio-alveolar uni o bilateral con
líneas A y B de Kerley , acompañada a menudo de derrame pleural pero con silueta
cardíaca normal.
Entre los síntomas no respiratorios figuraban: malestar general,
astenia, anorexia, cefalea, edema cutáneo, prurito, rash polimorfo, artralgias, mialgias,
calambres musculares y a veces hepatomegalias y linfadenopatías. En muchos casos los
pacientes presentaban al principio dolor abdominal difuso, con o sin diarrea.
Solamente el 1 por ciento de los casos presentó una afectación
neurológica central intensa, con confusión, estupor y enlentecimiento difuso del
electroencefalograma. El líquido cefalorraquídeo se mantuvo normal. La evolución del
trastorno del sistema nervioso central fue buena en todos los casos.
Desde el punto de vista hematológico, la eosinofilia en sangre
periférica superó las 500 células/mm3 , rebasando en gran número de
pacientes la cifra de 3000 células/mm3 Otros hallazgos analíticos observados
en este periodo fueron: presencia de cifras altas de Ig E, hipertrigliceridemia,
trombocitopenia y aumento de las transaminasas hepáticas.
Fase intermedia
Aproximadamente el 59 por ciento de estos pacientes presentaron
alguna de las características clínicas de la fase intermedia ( de dos a cuatro meses
después del comienzo del SAT).
Esta fase clínica se caracterizaba por hipertensión pulmonar más
frecuente en niños y adultos jóvenes, fenómenos tromboembólicos (7)
y edema cutáneo que evolucionaba a un engrosamiento y pérdida de flexibilidad de la
piel, con o sin lesiones dérmicas, papulosas, blanquecinas, alternando con zonas
hiperpigmentadas que daban lugar a la llamada "piel gutata" (8).
Asimismo se observaron alopecia y mialgias intensas, junto con
debilidad muscular, hiporreflexia y alteraciones de la sensibilidad superficial y
profunda, disfagia, síndrome seco, pérdida de peso intensa sin causa apreciable,
hipertensión arterial en los pacientes jóvenes –sin otros factores de riesgo
asociados, fenómeno de Raynaud y alteraciones endocrinológicas tales como hiperglucemia,
hipertricosis y amenorrea.
A menudo se observaron trastornos de las enzimas pancreáticas, con
intolerancia a la glucosa. Cierto número de pacientes presentó una disfagia de
evolución lenta. Los estudios manométricos demostraron una alteración de la motilidad
de los tercios medio e inferior del esófago, debido a atrofia por denervación y/o
fibrosis de la pared esofágica (9).
Fueron dramáticos en esta fase los cuadros vasculares intestinales de
colitis isquémica y trombosis mesentérica que llevaron a un grupo de enfermos a la
muerte.
Las pruebas de laboratorio revelaron, con frecuencia: hiperglucemia,
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipoalbuminemia, trombocitopenia (o
trombocitosis), eosinofilia persistente y anomalías de las enzimas hepáticas con
elevación de las transaminasas y colestasis.
Fase crónica
La fase intermedia evolucionó imperceptiblemente hacia la fase
crónica, entre el cuarto y sexto mes de evolución de la enfermedad.
Esta fase parece persistir indefinidamente en muchos pacientes, con
evolución hacia una incapacidad creciente y a veces a la muerte por complicaciones
secundarias. En otros casos, en cambio, la sintomatología alcanzó una remisión y los
pacientes recuperaron un ritmo de vida más aceptable.
Las manifestaciones más importantes en esta fase son: hipertensión
arterial pulmonar, atrofia e induración de la piel, que da lugar a un cuadro
esclerodermiforme (10) y debilidad y atrofia muscular, con
hiporreflexia o arreflexia y alteraciones de la sensibilidad (11).
También se observa insuficiencia respiratoria por alteración neuromuscular,
deformaciones de los miembros e intensas contracturas. También se han descrito temblores,
calambres y miotonías (12).
Algunos de los pacientes más afectados presentaban una reducción
pulmonar del 90 por ciento y fue necesario intubarlos, originando, con frecuencia,
complicaciones infecciosas. Al mismo tiempo, los casos de eosinofilia persistente en la
fase intermedia fueron desapareciendo gradualmente en la fase crónica.
Varios casos presentaron un trastorno hepático pronunciado con
hepatitis crónica, colestasis o hiperplasia nodular regenerativa (13).
Las alteraciones de las glándulas salivares llevaron al desarrollo de un síndrome seco (14) con aumento consiguiente de la caries dental. Entre otras
manifestaciones secundarias cabe citar la osteoporosis, la osteonecrosis (15),
el síndrome del túnel carpiano, la acrosteolisis y las alteraciones de la memoria.
Tratamiento
Ninguno de los tratamientos ensayados (corticosteroides, azatioprina,
D-penicilamina, plasmaféresis, vitamina E, superóxido-dismutasa, vasodilatadores,
analgésicos, antiinflamatorios) han tenido algún efecto convincente en la evolución y
el pronóstico de la enfermedad. Los esteroides administrados en las fases aguda e
intermedia de la enfermedad, no parecen frenar el desarrollo de la fase crónica, aunque
se piensa que, en general, redujeron la eosinofilia y mejoraron el estado de los pacientes
con edema pulmonar.
Únicamente la rehabilitación física mostró ser de utilidad en los
enfermos con afectación neuromuscular intensa. (16)
Evolución en el tiempo
Aparato digestivo:
Las alteraciones bioquímicas hepáticas, en general, tienden a mejorar
lentamente, pero existen casos en que persisten la colestasis y la hipertensión portal.
En algunos pacientes se ha observado cirrosis hepática e hiperplasia nodular
regenerativa.(17)
También se describen otros síntomas como disfagia, pirosis y
trastornos del ritmo intestinal, probablemente causados por alteraciones de la motilidad
del tubo digestivo. En las autopsias se han encontrado indicios de lesiones del páncreas;
por otra parte, la hiperglucemia de algunos enfermos puede deberse a una lesión de las
células de los islotes de Langerhans.
Sistema cardiorrespiratorio
La fibrosis intersticial presente en casi todos los órganos no se ha
observado en los pulmones. Sin embargo en la fase crónica puede encontrarse hipertensión
pulmonar, con características clínicas y anatomopatológicas análogas a las de la
hipertensión pulmonar primaria. Algunos de estos enfermos presentan durante años cifras
bajas de difusión del monóxido de carbono. Durante toda la fase crónica, la incidencia
de este tipo de hipertensión llega a 10 por ciento (2).
Sistema nervioso
En el sistema nervioso periférico, la neuropatía secundaria a un
déficit vascular evolucionó hacia una denervación completa, con calambres y mialgias
que fueron reemplazadas por atrofia muscular y paresia. Al mismo tiempo, la afectación de
los nervios sensitivos se manifestaba por hiperestesia, hipoestesia y dolores neuríticos.
Durante la fase crónica se observaron indicios de reinervación lenta, en forma de
calambres y mialgias (12). En algunos enfermos
persisten manifestaciones incapacitantes graves tales como las cefaleas, calambres,
mialgias, mioclonías, poilineuropatía y accidentes cerebrovasculares.
Esqueleto
A diferencia de la fase aguda, en la que se observan a veces artritis
de las grandes articulaciones, la fase crónica se caracteriza por llamativas deformidades
musculoesqueléticas , contracturas, artralgias y dolor raquídeo, con trastornos de
desmielinización de los huesos, secundaria a la inmovilización (2).
Piel
Los síntomas secundarios a las alteraciones cutáneas están
generalmente en remisión, aunque todavía se encuentran zonas atróficas en la dermis.
Estado mental
No es de extrañar que las víctimas de esta devastadora enfermedad
sufran a menudo reacciones de ansiedad y depresión, dificultades para adaptarse al
entorno y, como es natural, neurosis de renta en algunos casos. Entre otros síntomas
psicológicos, cabe citar el insomnio, la somnolencia y la pérdida de memoria. Todo esto
podría ser simplemente la manifestación de una enfermedad física incapacitante, aunque
no hay que olvidar que también podrían desarrollar un papel causal las alteraciones
orgánicas del sistema nervioso que se observan en la fase aguda. (2)
Resumen del cuadro evolutivo
La mayor parte de los supervivientes presentan una mejoría clínica
progresiva al cabo de nueve años. A pesar de ello se siguen diagnosticando nuevos casos
de hipertensión pulmonar, hepatitis crónica e hiperglucemia.
La posibilidad de efectos vasculares, neoplásicos y psiquiátricos a
largo plazo es más incierta. Hasta ahora no hay ninguna indicación de que haya un
aumento de muertes fetales o de malformaciones infantiles (18).
Por otra parte, no se ha señalado tampoco una mayor frecuencia de cáncer en estos
enfermos, aunque el seguimiento y las investigaciones continúan.
Secuelas
Los trabajos más recientes (1, 19)
constatan la mejoría experimentada por la mayor parte de los afectados, aunque todavía,
en muchos casos persisten las lesiones motoras y la atrofia muscular.
Las secuelas neurológicas son muy frecuentes, en más del 50 por
ciento de casos, manifestadas principalmente en forma de calambres. Se ha comprobado que
la mayoría de los afectados no presentan neurosis de renta, sino que verdaderamente
padecen una lesión neurológica objetivable por métodos no cruentos.
Otra característica común de los supervivientes, además del
componente psíquico asociado, es el elevado riesgo cardiovascular (diabetes,
hipercolesterolemia e hiperlipidemia) aunque no se ha podido definir si es el que les
corresponde por su edad actual o es a consecuencia del SAT. La primera impresión de estos
últimos trabajos, parece que se deben al envenenamiento.
Inmunología: aproximaciones etiopatogénicas
Las características más destacadas en la fase aguda fueron la
pronunciada eosinofilia observada en el 85 por ciento de los pacientes estudiados,
el bajo recuento de basófilos en el 94 por ciento y la disminución de los
linfocitos CD8 de la sangre periférica en el 78.5 por ciento. Un hallazgo frecuente
fue el aumento de la IgE sérica en el 52 por ciento de los pacientes.
La disminución del recuento de basófilos , junto con la presencia de
anticuerpos IgE específicos contra la oleilanilida, parecen indicar que se habían
producido reacciones de hipersensibilidad inmediata, aunque no se investigó la presencia
de mediadores solubles en las reacciones de hipersensibilidad tipo I.
Otra posibilidad es que el agente tóxico reaccionara directamente con
la membrana de los eosinófilos, provocando de algún modo la liberación de mediadores de
hipersensibilidad inmediata (20).
Por otra parte cabe la posibilidad de que un efecto tóxico directo
hubiera reducido los linfocitos CD(, dando lugar a una hiperreactividad inmunológica, con
aumento de las IgE a consecuencia, probablemente, de una liberación de interleukina 4. La
presencia de anticuerpos contra antígenos ubicuos y las fuertes eosinofilias, podrían
atribuirse a la liberación de interleucina 5, provocada por el agente tóxica.
Se ha demostrado la deposición de la proteína mayor básica a partir
de los eosinófilos, lo cual permite suponer una posible función patogénica de estos en
la lesión tisular de los enfermos de SAT.
En otras enfermedades(lupus eritematoso generalizado, fase aguda de
EICH y síndrome de hipe-IgE) intervienen mecanismos patogénicos análogos. En estas
enfermedades se han observado disminución de las células CD8, eosinofilia y aumento de
las IgE.
Un problema era la falta de correlación entre la eosinofilia, la
basófilopenia y el descenso de la población de linfocitos CD8. Sin embargo, es indudable
que estos parámetros están regulados por las células T. Además, la naturaleza de los
cambios provocados en la población de células T pueden ser mas cualitativos que
cuantitativos. Determinados estudios a este respecto (21)
han conseguido normalizar la producción in vitro de Ig E en los caso de síndrome de
hiperIgE, con recuentos normales de células CD8, mediante la adición de estas últimas,
tomadas de individuos normales.
Es muy probable que existan mecanismos inmunológicos en la fase
crónica. La presunta asociación de esta enfermedad con determinados haplotipos DR (por
ej. DR3 y DR4), la presencia de autoanticuerpos y algunos de los hallazgos clínicos e
inmunológicos, pueden sugerir la existencia de mecanismos de tipo autoinmune, tales como
los que se observan en la esclerodermia o en el síndrome de Sjögren.
Ultimas investigaciones
Los afectados por el SAT presentan mutaciones en el gen
NAT2(M-acetiltransferasa-2 arilamina), responsable del metabolismo de tóxicos químicos,
según concluye el trabajo de investigación recientemente publicado (1)
y realizado por un equipo de científicos del Centro de Investigación y
Desarrollo de Barcelona, del Instituto de Salud Carlos III de Madrid; del Hospital Doce de
Octubre de Madrid, y de la universidad de La Laguna en Tenerife.
Estos trabajos establecen un polimorfismo genético que condiciona el
potencial metabólico de las víctimas en el momento del desastre. De este modo, la
existencia de vías metabólicas alteradas, en función de una alteración genética,
condicionaría la respuesta metabólica en el aclaración del tóxico(s), conduciendo a
una baja detoxificación y por tanto a una acumulación de metabolitos tóxicos. Se
compararon 72 afectados con familiares y convivientes, expuestos pero no afectados (72),
así como vecinos no expuestos (70).
El polimorfismo genético de la Glutathion transferasa y las mutaciones
en el gen NAT2 (N-acetiltransferasa-2 arilamina) parecen condicionar la afectación de
determinados individuos expuestos, susceptibles a la acción de los tóxicos, por la
alteración en el metabolismo de los mismos.
Los estudios epidemiológicos existentes demostraban que el aceite
tóxico había sido desnaturalizado con anilina. Las últimas aproximaciones sobre el tipo
de compuestos relacionados con el SAT revelan, en función de nuevos métodos de química
analítica, la implicación de una familia de compuestos, los ácidos grasos diéster de
fenilaminopropanodiol, y, uno de estos compuestos particularmente, el 1,2-di-oleil ester
de 3-(N-fenilamino)-1,2 propanediol (DPAP). Parece ser que están más fuertemente
asociados con la enfermedad que las anilidas de los ácidos grasos. (22)
Además, existe evidencia indirecta de la patogenia inmune del SAT,
conducida por los linfocitos T. Trabajos recientes apuntan hacia el esclarecimiento de la
identidad de los antígenos. Parece ser que la anilina –el contaminante del aceite-
puede ser metabolizado en el organismo por las células macrofágicas, dando lugar a la
formación de neoantígenos que son reconocidos por las células T. (23)
Como ya se especulaba, se demuestra también la importancia del tiempo
de almacenaje y de la elevada temperatura a la que fueron sometidas determinadas partidas
de aceite y que provocaron la mayor toxicidad de las mismas en el proceso de refinamiento.
(24)
Resumen
El SAT ha sido calificado de catástrofe ambiental. Quedan aún muchos
interrogantes y permanecen abiertas varias líneas de investigación en el área química
y epidemiológica.
El drama del envenenamiento ha tenido, como aspecto positivo, el
desarrollo de un sistema de vigilancia epidemiológica inexistente en España hace 20
años, y un mayor bagaje científico para identificar nuevas enfermedades.
Quedan aún muchos afectados. Como se ha reflejado, las secuelas son
reales. El profesional médico debe conocer estas manifestaciones y establecer las medidas
necesarias para que estos pacientes sean atendidos convenientemente, brindándoles la
mejor asistencia posible, tanto médica como social, para paliar esa desgraciada
afectación.
