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CARCINOMA
COLORRECTAL: ACTUALIZACIÓN Y PERSPECTIVAS
El carcinoma colorrectal
(CCR) -adenocarcinoma de intestino grueso- es el segundo cáncer
más frecuente en el mundo occidental. Existe una fase premaligna
reconocible que puede ser identificada y durante la cual el tratamiento
puede ser curativo. Esta revisión destaca los rasgos patológicos
del CCR, junto a referencias históricas y una reseña de
los avances actuales.
Trabajos morfológicos antiguos concluyen que la mayoría,
si no todos, los adenocarcinomas de intestino grueso surgen de lo que
originalmente se llamó pólipo, un término actualmente
equiparable a lesión adenomatosa preexistente o lesión
displásica benigna1. Existe relación
entre el genotipo y la posibilidad de un fenotipo carcinomatoso.2
Actualmente se han identificado cambios genéticos en algunos
carcinomas, que también se identifican en lesiones previas no
neoplásicas, por lo que la secuencia adenoma-carcinoma parece
conducir a determinados epitelios colorrectales normales a la transformación
en una neoplasia maligna, en función de la información
genética. 3
EPIDEMIOLOGÍA
Cada año se diagnostican en el mundo 570000 nuevos casos de CCR
4. Más de la mitad (300000) en Europa y en EEUU donde da lugar
a unas 200000 muertes anualmente. Al menos un tercio de los adultos
de la población industrializada desarrolla un adenoma de colon,
pero sólo un 10 por ciento progresa a carcinoma invasivo.5 La
prevalencia muestra amplia variación geográfica, con mayor
incidencia en Asia y Afrecha (donde 10-15 por ciento de los adultos
tienen uno o más adenomas).4
Datos recientes 6 indican que la máxima incidencia
se observa en la población japonesa de sexo masculino en Hawai
y en mujeres de Nueva Zelanda. Parecen existir variaciones en la incidencia
dentro de una misma población, sugiriendo posibles diferencias
en la etiología de estas lesiones.7 Estudios
migratorios confirman la posibilidad de una posible influencia de la
dieta, ya que la conservación de actitudes culinarias procedentes
de país de origen -japoneses en Hawaii o europeos en Australia-
favoreció el desarrollo de CCR. 6
La edad de incidencia de CCR está aumentando6, particularmente
en la población negra y para las neoplasias colónicas.
7,8 Numerosos estudios relacionan
la incidencia de CCR con clases socio-económicas altas, en relación
con la dieta, y más aún con las pautas alimentarias de
hace unas décadas.6
FACTORES DE RIESGO
NO GENÉTICOS
La dieta.
Se ha barajado una lista amplia de nutrientes, en relación con
factores genéticos.8 Los más consistentes son: la ingesta
de grasas totales y saturadas y de proteínas animales son perjudiciales,
mientras que la fruta y las verduras se asocian con disminución
del riesgo.8
Enfermedad inflamatoria intestinal.
Un porcentaje de estos pacientes puede desarrollar un CCR. En la colitis
ulcerosa, la edad temprana al diagnóstico y la extensión
de la enfermedad son factores de riesgo independientes 9
y una colitis ulcerosa de larga evolución conlleva un riesgo
absoluto de CCR del 30 por ciento en mayores de 35 años.
El aumento de riesgo de CCR en la enfermedad de Crohn se considera menor,
con mayor riesgo relativo en pacientes con afectación colónica
que en aquellos con afectación ileal aislada. Si se trata de
pacientes jóvenes -menores de 30 años al diagnóstico-
se observa muy escasa diferencia entre pacientes con colitis ulcerosa
y pacientes con Crohn. 10
Miscelánea
Destacan entre el amplio rango de factores relacionados con el desarrollo
de CCR: el tamaño corporal,11 la disminución
de la actividad física,11,12
la existencia de colecistectomía previa,13 la
historia familiar,14 la radiación,15
la historia previa de adenomas esporádicos.16
El tabaco parece estar relacionado con la formación de adenomas
pero probablemente no con la transformación a carcinoma, indicando
un posible papel en la iniciación tumoral. 17,
18 Estudios recientes han demostrado que el Sulindac
(un fármaco antiinflamatorio no esteroideo -FANE-) puede prevenir
o causar la regresión de pólipos adenomatosos en humanos
y en ratas. 19,20
GENÉTICOS
Existen varios síndromes bien definidos, genéticamente
determinados que juegan un papel importante en la formación de
tumores colorrectales. Se incluyen los síndromes de poliposis
colónica adenomatosa (APC) -poliposis adenomatosa familiar clásica-
21,22 y variantes como el síndrome de Gardner,16
el síndrome de Turcot 23 y la APC atenuada,
24 los síndromes de CCR hereditario no relacionados
con poliposis (HNPCC; síndromes de Lynch I y II),25
y los síndromes de poliposis no neoplásica -poliposis
hamartomatosa26,27 y juvenil 28
y metaplásicos. 29
EVIDENCIA MORFOLÓGICA DE LA SECUENCIA ADENOMA-CARCINOMA..
Al principio de los años 70, se revisaron un gran número
de neoplasias colorrectales 1 demostrándose
una relación directa entre los adenomas colorrectales y la transformación
maligna. Un porcentaje de cánceres invasivos presenta adenomas
previos y los carcinomas con pólipos residuales se relacionaban
inversamente con la profundidad de invasión.
Con su extensa base de datos, Muto y colaboradores también confirmaron
que a mayor tamaño, displasia y aspecto vellositario de la lesión
polipoide, mayor posibilidad de asociarse con cáncer. Los autores
demostraron el potencial maligno de los pólipos adenomatosos
y situaron la secuencia pólipocáncer en varios años,
señalando que no todos los pólipos adenomatosos sufren
una transformación carcinomatosa.
Hill y colaboradores formularon la secuencia adenoma-carcinoma en 1978.30
Sugirieron que los adenomas están inicialmente causados por un
agente medioambiental que actúa en las células colorrectales
de las personas genéticamente propensas a presentar adenomas.
Un posterior agente medioambiental hace que los adenomas crezcan y un
carcinógeno produce la transformación maligna en los adenomas
de mayor tamaño. El factor inicial responsable de la conversión
del epitelio normal en un adenoma inicial es prevalente en el mundo
occidental. La progresión a un adenoma de mayor tamaño
está influenciada por un agente diferente con semejante distribución
geográfica. Los efectos de éste están más
concentrados en el lado izquierdo del colon, sugiriendo la asociación
con la ingesta proteica y lipidica, que conducirían a este estado.
Su hipótesis supuso una importante asociación entre los
factores genéticos y los medioambientales.
EVIDENCIA GENÉTICA DE LA SECUENCIA ADENOMA-CARCINOMA.
Fearon y Volgelstein examinaron los cambios genéticos en neoplasias
colorrectales y elaboraron un modelo de carcinogénesis, delimitando
las anomalías genéticas relacionadas con los cambios morfológicos,
que apoyaban la evidencia de la secuencia adenoma-carcinoma.2
Resultados del modelo
Los tumores colorrectales surgen porque se activan los oncogenes por
mutación e inactivación de los genes supresores tumorales
en las células epiteliales, que sufren expansión e hiperproliferación
del componente proliferativo. Los oncogenes involucrados incluyen K-ras
y trk (posiblemente también neu, myc, myb). Aunque las mutaciones
de ras suelen ser el evento inicial en un porcentaje de casos, están
más probablemente implicadas en la progresión de adenoma
pequeño a grande.31 El reordenamiento de trk
(que codifica para el factor de crecimiento nervioso) es raro.
Se detectaron múltiples pérdidas cromosómicas pero
sólo algunas resultaron de interés.2,32 Se incluyen regiones
que codifican genes supresores, particularmente en 5q (que han sido
identificadas como localización del gen FAP 33 ), 17p (p53) y
18 q (con delección en CRC; DCC). Las pérdidas alélicas
de FAP se identificaron en 20-50 por ciento de los carcinomas y en torno
a 30 por ciento de los adenomas; p53 en 75 por ciento de los carcinomas
y en menos del 10 por ciento de los adenomas, mientras que se encontraron
pérdidas de DCC en 70 por ciento de los carcinomas y en la mitad
de los adenomas.34 También se describen otras
alteraciones somáticas como la hipometilación en adenomas
muy pequeños.
El hallazgo de varias alteraciones genéticas fundamentó
las predicciones matemáticas del número de pasos involucrados
en la tumorigénesis, sugiriendo un modelo que integraba entre
4-6 pasos. La acumulación total de cambios genéticos se
consideró más importante que el orden real de ocurrencia
de los mismos.
Seguían existiendo sin embargo múltiples cuestiones que
fueron resolviéndose a mediados de los años 90. 5
Se perfiló un proceso genético que involucraba 7 pasos.
Algunos cambios genotípicos podían predecir el fenotipo,
pero mutaciones idénticas no se asociaban siempre con el mismo
fenotipo. La evidencia de esta variabilidad sugería que la ligación
de genes debía de ser crítica. Un posible modificador
del gen APC que codifica la fosfolipasa A2 fue identificado en el cromosoma
4 (MOM1). 35 Este enzima está involucrado en
el metabolismo lipídico. Se describieron factores epigenéticos
que podían estar involucrados, además de los factores
genéticos, ambientales y experimentales . Por ejemplo, el efecto
negativo de los FANE (NSAIDs): inhibidores de la vía de la ciclooxigenasa)
en la formación y regresión de los adenomas, posiblemente
mediante la inhibición de la ciclo-oxigenasa 2
36,37 Las hormonas pueden estar
involucradas en el desarrollo de los pólipos durante la pubertad.
38 Las alteraciones en la actividad de la DNA metiltransferasa podían
tener un efecto inhibitorio en la formación de los adenomas.
39
El ligando Fas (FasL) es un mediador de la apoptosis via receptor de
Fas (Fas/CD95/APO-1). Los CCR coexpresan FasL y Fas sin sufrir expansión
de la apoptosis. La regulación de FasL ocurre en una fase temprana
de la secuencia adenoma-carcinoma en la carcinogénesis colónica
y es evidente en la fase de displasia leve. La pérdida de apoptosis
en áreas de adenoma que coexpresan Fas y FasL sugiere que las
células epiteliales del colon adquieren resistencia a la apoptosis
mediada por Fas, de forma temprana en el proceso de transformación.
40
EL PRODUCTO DEL
GEN APC
Es un gen enorme (8535 bases) y su proteína se expresa en la
mayoría de los tejidos adultos. Dos uniones b-catenina están
presentes en la porción central de la proteína APC y casi
todas las formas mutantes pierden al menos una de estas secuencias de
unión repetidas. La b-catenina acopla la proteína APC
a dos acontecimientos celulares diferentes. El primero involucra las
adhesiones celulares mediadas por la b-cadherina. La unión de
la b-catenina a la proteína APC o a las cadherinas es mutuamente
excluyente.41 El segundo implica a la b-catenina y
al Armadillo (el homólogo de la b-catenina en la Drosophila),
demostrándose que ambos actúan como transductores de señales.
42
La proteína APC induce la apoptosis en las células del
carcinoma de colon.43 Esto proporciona una explicación
alternativa para el efecto beneficioso de los fármacos antiinflamatorios
no esteroideos (FANE-NSAIDs) en el CCR, al interferir estas drogas con
la capacidad del PPARd (receptor hormonal nuclear: peroxisome-proliferator-activated
receptor d) para unirse al DNA, inhibiendo su función y facilitando
la apoptosis en las células del CCR. El mecanismo es aún
desconocido.
SÍNDROME
DEL CARCINOMA COLORRECTAL HEREDITARIO NO RELACIONADOS CON POLIPOSIS.
(HNPCC-CCHSP).
Fue definido por Lynch.44,45 Es
autosómico dominante, caracterizado por CCR con o sin tumores
extraintestinales (Lynch II y I respectivamente) en ausencia de pólipos
pre-existentes. Se ha demostrado que los genes involucrados están
situados en los cromosomas 2p16 o 3p21.
La pérdida de los mecanismos de reparación conduce a un
aumento de los índices de mutación y a la adquisición
de un fenotipo mutante. Este último asociado con la inestabilidad
de microsatélites (IMS) y la acumulación de mutaciones
en genes críticos del control del crecimiento -que incluyen bax
y los receptores del factor de crecimiento- 46 que
conducen a defectos en el cese del crecimiento y la apoptosis. También
se han identificado anomalías en el sistema HLA, sugiriéndose
una posible interferencia con la vigilancia inmune celular. 47
OTRAS NOVEDADES
SÍNDROMES FAMILIARES
Se estima que aproximadamente el 20 por ciento de los CCR son familiares.
48 Los pólipos del Síndrome de Peutz-Jeghers
presentan mutaciones en las células epiteliales celulares en
el gen LKB1 en el cromosoma 19p. Codifica para una kinasa (serina-treonina)
que se piensa actúa como gen supresor en estos pacientes. La
pérdida alélica de este gen supresor puede jugar también
un papel en la formación de tumores extra-intestinales en este
síndrome49 aunque los mecanismos involucrados
no son conocidos.
En la poliposis juvenil se han encontrado anomalías en el estroma
celular de los pólipos colónicos. La presencia del pólipo
juvenil puede modificar el medio-ambiente local y predispone a la aparición
de cáncer a través de la proliferación epitelial
inducida por el estroma. Estos nuevos hallazgos sugieren que además
de la secuencia adenoma-carcinoma, puede existir una secuencia alternativa
hamartoma-adenoma-carcinoma. 50
Los pólipos metaplásicos presentan cierta sobreposición
fenotípica con los adenomas aserrados. Ambos expresan mucinas
MUC2 (intestinal) y MUC54C (gástrica), regulan el CEA, tienen
mutaciones en K-ras y tienen niveles bajos de inestabilidad de microsatélites.
Se ha sugerido, por tanto, otra posible secuencia: pólipo metaplásico-adenoma
aserrado-carcinoma. 51
RELEVANCIA DE
LA INESTABILIDAD DE LOS MICROSATÉLITES O DEL ERROR DE REPLICACIÓN.
Las anomalías en el gen MMR conducen al error en la replicación
(RER) o a altos niveles de inestabilidad de microsatélites, característicos
del síndrome de carcinoma colorrectal hereditario sin pólipos.
Un pequeño número de casos CCR esporádico también
muestra un índice elevado de inestabilidad de microsatélites.
La identificación de este grupo de CCR puede simplificarse mediante
la detección de las proteínas MMR por inmunohistoquímica
en las piezas resecadas.52 Se dice que en torno a 10 por ciento de los
casos de CCR tienen bajos niveles de inestabilidad de microsatélites
(MSI-L). Pueden surgir en un fondo de adenoma aserrado con base en un
pólipo hiperplásico.51
INESTABILIDAD
CROMOSÓMICA
La inestabilidad de microsatélites y las alteraciones en la secuencia
de nucleótidos debida a la deficiencia de MMR ocurre en una proporción
relativamente pequeña de casos de CCR. Se ha comprobado que los
tumores sin inestabilidad de microsatélites presentaban alteraciones
en la segregación cromosómica con pérdidas o ganancias
de material genético que persistían en el tiempo en la
vida de las células tumorales.53
CLONALIDAD
El estudio más destacado se basa en la monoclonalidad de todos
los adenomas y carcinomas incluidos. Además se ha comprobado
que todas las criptas intestinales eran exclusivamente XY o XO, por
tanto cada cripta era clonal. El adenoma monocriptal también
es clonal. 5 por ciento de los microadenomas eran mixtos y 76 por ciento
de los adenomas eran policlonales.54
RELEVANCIA DE
LOS FOCOS ABERRANTES
Los focos de criptas aberrantes son pequeñas lesiones de la mucosa,
detectadas mediante la aplicación de azul de metileno en la superficie
del epitelio.55 Se caracterizan por aumento del diámetro
glandular, epitelio engrosado hipercelular y alteraciones en la mucina
citoplasmática. Se han considerado lesiones preneoplásicas
pero microscópicamente su aspecto es heterogéneo y la
mayoría son hiperplásicos y no asociados con displasia.
Otros autores han descrito que los focos de criptas aberrantes sin displasia
son más comunes en pacientes con CCR síncronos, apoyando
la sugerencia de que los focos de criptas aberrantes tienen un papel
como marcadores preneoplásicos.56 La demostración
de mutaciones en K-ras en los focos de criptas aberrantes apoya la hipótesis
de transformación adenomatosa de las lesiones hiperplásicas.
¿EXISTE EL CARCINOMA DE NOVO?
Se trata de un problema de terminología. Si se define la lesión
como algo que surge fuera de la secuencia adenoma-carcinoma, claramente
existen situaciones (como la enfermedad inflamatoria intestinal, los
pólipos adenomatosos o los carcinomas en anillo de sello) donde
esto puede ser posible. Si la definición incluye únicamente
aquellas lesiones malignas que se desarrollan en ausencia de precursor
de displasia, parece que sería extremadamente raro.3
MÚLTIPLES
VÍAS DE CARCINOGÉNESIS
Está claro que existe más de una secuencia que conduce
del epitelio colónico normal al CCR. No es posible asegurar cuántas
vías existen. Hay al menos cuatro distintas o que muestran cierto
solapamiento: la vía supresora, la vía clásica
de mutación, la vía de mutación leve y una vía
asociada con la inestabilidad cromosómica. El punto en que determinados
predisponentes como la enfermedad inflamatoria intestinal inespecífica,
intervienen en estas vías no está claro aún.57
CONCLUSIONES
Y APROXIMACIONES DE FUTURO
El desarrollo del CCR es un complicado proceso que involucra una combinación
de factores genéticos y medioambientales. La mayoría de
los carcinomas surgen porque una proliferación del epitelio da
lugar a una combinación progresiva de alteraciones genéticas
en varios pasos, que evolucionan hasta la lesión precursora displásica
del CCR. Las mutaciones de línea germinal predisponen a la formación
de CCR, y mecanismos semejantes parecen involucrarse en los carcinomas
familiares y esporádicos. Actualmente alguno de los productos
proteícos de estas alteraciones genéticas puede detectarse
inmunohistoquímicamente.
El proceso secuencial puede estar asociado con la inestabilidad de los
microsatélites, aunque algunos trabajos recientes señalan
la inestabilidad cromosómica como una alternativa.
No se ha demostrado aún cuántas vías son necesarias
desde el punto de partida hasta la malignidad establecida o cuántos
puentes de comunicación pueden existir.
Es probable que vayan surgiendo genes involucrados y la relación
de estos con factores genéticos y medioambientales. Actualmente
se postula el papel de genes supresores tumorales como pérdidas
en p16, un modificador putativo de FAP localizado en 1p35 y otros focos
de pérdidas alélicas como 22q, 8p (dos genes putativos
supresores tumorales), 3p22 (E-cadherina) y 16q22 (ß-catenina).47
El papel de genes y proteínas involucrados en la apoptosis y
el envejecimiento celular, como el PPARd, bcl-2 y telomerasa también
necesitan ser clarificados.
Es necesario profundizar en las razones de las diferencias en la epidemiología
de los tumores colónicos y rectales, así como en el uso
de modelos como herramientas moleculares para redefinir el diagnóstico
y el manejo de los pacientes.3
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