Los factores de riesgo bien establecidos
Un buen resumen del conocimiento establecido sobre los FR
cardiovasculares se realizó en la 27 Conferencia de Bethesda en 1995 (1). La tabla 1, tomada de
dicha Conferencia, clasifica los FR en cuatro categorías según sea la posibilidad de
modificar el FR y las evidencias de que su modificación reduce el riesgo cardiovascular.
Además, proporciona información para cada FR sobre la naturaleza de la evidencia
(observacional o experimental) de su asociación con la enfermedad cardiovascular (ECV),
sobre la utilidad de su medición en la clínica, y sobre si la modificación del factor
se puede conseguir con cambios en los hábitos de vida o con tratamiento farmacológico.
En nuestra opinión, los aspectos más destacables de la
tabla I son los siguientes:
1-La tabla refleja el progreso del conocimiento científico
de los FR. El progreso se produce «de izquierda a derecha« de la tabla y a continuación
de «abajo a arriba«. Primero se obtienen evidencias de que un FR es tal, es decir, se
asocia al riesgo de enfermar, de forma etiológica o no. A continuación se establece la
utilidad de medirlo en la clínica. Para que sea útil, el FR ha de reunir tres
características: 1) el FR predice de forma independiente el riesgo cardiovascular; 2) su
medida mejora la predicción realizada por los FR bien establecidos; 3) hay una prueba
válida, precisa, sencilla, aceptable y de precio razonable para su determinación (2).
Por último, en el progreso del conocimiento se establece si el factor es
modificable y si su modificación conduce a la reducción del riesgo cardiovascular (la
evidencia más importante de que el FR es causal). Además, el establecimiento de la
causalidad se beneficia de otras evidencias distintas a las epidemiológicas, como el
conocimiento de los mecanismos del efecto de dicho FR mediante estudios en el laboratorio.
2-Tiene interés medir la gran mayoría de los
FR de la tabla I (con la excepción de algunos de los factores de la categoría III).
Además, todos los que son medibles son útiles para la prevención aun cuando no sean
modificables o su modificación no haya demostrado que reduce el riesgo cardiovascular.
Ello es así porque todos esos FR predicen de forma independiente el riesgo cardiovascular
de cada paciente, por lo que sirven para orientar el consejo sanitario, y alertan de la
importancia de intervenir de forma más intensa sobre los FR modificables. Quizás el
mejor ejemplo de FR no modificables útiles en la prevención son los factores de la
categoría IV, como la edad, el género masculino, el bajo nivel socioeconómico y los
antecedentes familiares de ECV de aparición precoz, de gran influencia sobre el riesgo
cardiovascular.
3-La tabla I no informa, probablemente por limitaciones de
espacio, sobre la frecuencia de cada FR en la población (aunque sea la americana) sobre
si los factores deben considerarse de forma categórica o cuantitativa en la intervención
(3), sobre la magnitud de la reducción del riesgo asociada a la modificación del FR,
y sobre la eficiencia de la intervención. Todo ello es relevante en la clínica, y
especialmente en salud pública, para priorizar las intervenciones sobre los FR (4).
4-Estudios recientes (5,6), posteriores a la 27
Conferencia de Bethesda, permiten afirmar que la intervención sobre los triglicéridos y
el colesterol-HDL reducen el riesgo cardiovascular y, probablemente, ha llegado el momento
de pasarlos a la categoría I de la tabla. También se podría considerar a una dieta baja
en grasas monoinsaturadas como un FR cardiovascular (categoría I-II) (7). Además, se han
obtenido evidencias experimentales para cuestionar la presencia de la terapia hormonal
sustitutiva (THS) en la categoría II, y quizás debería pasar a la III. En concreto, el
ensayo HERS, de prevención secundaria, no logró demostrar una reducción de los eventos
cardiovasculares en mujeres con enfermedad coronaria previa tratadas con estrógenos y
progesterona durante cuatro años. Incluso, durante el primer año de tratamiento, la
mortalidad fue mayor entre las mujeres con THS (8,9).
5-Según se deriva de la tabla I, los FR sobre los que la
intervención ha de ser prioritaria son los de la categoría I y II, porque son para los
que hay mejores evidencias de que su reducción mejora el riesgo cardiovascular. Entre
estos FR están la dislipemia, la hipertensión arterial, el tabaquismo y la obesidad,
algunos de los llamados FR mayores, por su fuerte asociación con la enfermedad y por
su elevada frecuencia en la población (por tanto, con gran contribución a las
tasas de morbimortalidad cardiovascular). En el actual estado del conocimiento sólo se
logrará un impacto importante sobre la ECV en la población, actuando sobre estos FR.
Hay otras clasificaciones de los FR. Recientemente, Grundy
ha elaborado una de tipo mecanicista, que considera útil cuando se pretenden utilizar
para predecir el riesgo o como objeto de intervención. Grundy distingue los FR causales,
condicionales, predisponentes, y el grado de desarrollo y de extensión de la placa de
ateroma como un FR más (3,10) (ver tabla
II).
Entre los FR causales incluye la hipertensión, el
tabaquismo, la hipercolesterolemia y la hiperglucemia. Aunque no se conocen totalmente los
mecanismos por los que estos factores promueven la aterosclerosis, hay suficiente
evidencia de que juegan un papel causal independiente. En gran medida, estos factores
coinciden con la categoría I de la tabla I y los FR mayor. Los FR condicionales son
aquéllos que se asocian a un mayor riesgo cardiovascular pero para los que no hay una
evidencia definitiva de su papel causal, por dos razones: 1) su potencial aterogénico
puede ser pequeño en comparación con el de los FR mayor, y 2) su frecuencia en la
población puede que no sea suficientemente grande para medir su efecto independiente en
estudios prospectivos. Entre estos factores Grundy incluye el aumento de las
concentraciones séricas de triglicéridos, homocisteína, factores de la coagulación
(fibrinógeno, y el inhibidor-1 del activador del plasminógeno) y lipoproteína (a). Los
FR predisponentes son factores distales en la cadena causal de la ECV, como la obesidad,
el sedentarismo, o el género masculino, que ejercen su acción a través de FR
intermedios, causales o condicionales. Por último, la placa de ateroma es el sustrato
patogénico de muchos casos de ECV, y puede ser un mejor indicador del riesgo
cardiovascular que la edad. Hasta ahora, la edad se ha considerado el FR más fuerte. Sin
embargo, este factor no explica las variaciones en el riesgo entre los que tienen la misma
edad y no está vinculado causalmente al riesgo cardiovascular. La mayor parte del riesgo
asociado a la edad se explica por el desarrollo y extensión de la placa de ateroma
(tenemos la edad de nuestras arterias). La utilización de este factor en la clínica debe
esperar a disponer de técnicas de diagnóstico por imagen que pongan de manifiesto su
extensión y estabilidad.
Otra clasificación o modelo alternativo es el que
proporciona una visión secuencial de la cadena causal de la ECV. Varios autores (11,14)
han propuesto un modelo en el que un conjunto de factores psicosociales, como la renta, el
nivel educativo, el tipo de ocupación, el apoyo social, el estrés, etc., influyen sobre
la aparición de hábitos de vida como el consumo de tabaco, la actividad física y la
dieta. A su vez, estos factores condicionan el desarrollo de factores biológicos, como la
obesidad, dislipemia e hipertensión arterial, que se asocian a la ateromatosis y
posteriormente a la ECV clínicamente manifiesta.
Por último, se puede considerar una visión
longitudinal, a lo largo de la vida (15), de la ECV, su substrato ateromatoso y sus FR.
Según esta visión, la ECV se condiciona genéticamente en el momento de la concepción,
y se expresa por interacciones con FR del medio ambiente que actúan desde etapas tan
tempranas de la vida como la perinatal y la primera infancia. La malnutrición en estos
periodos conduce a retrasos en el crecimiento intrauterino y en la primera infancia, y es
posible que «programe« alteraciones metabólico-fisiológicas para aprovechar mejor los
nutrientes escasos, que aumentan la susceptibilidad a la enfermedad en la edad adulta.
Esta programación se manifestaría en un aumento del riesgo cardiovascular al vivir
posteriormente en condiciones de mayor afluencia, y aumentar el crecimiento al final de la
infancia y en la edad adulta (16). Sin embargo, el mantenimiento de las condiciones
adversas de vida, en especial la privación material, desde la infancia hasta la edad
adulta también puede acompañarse de la adquisición de hábitos de vida no favorables
para la salud en la adolescencia (tabaquismo, consumo excesivo de alcohol, dieta
inadecuada, sedentarismo, etc.) que conduzca a la ECV en la vida adulta (17). Por último,
es bien conocido que la ateromatosis es un proceso que se origina en la infancia y
progresa a lo largo de la vida (18), y que el grado de desarrollo y extensión de la
ateromatosis en la infancia y juventud se asocia a la presencia de FR cardiovascular en
dichas edades (19).
El valor de estas clasificaciones, en parte solapadas,
puede juzgarse por su utilidad para la investigación y la prevención cardiovascular. La
tabla I es especialmente útil para priorizar algunas investigaciones, cuyo objetivo es
conseguir que los FR se desplacen de la categoría III a la I, progresen de izquierda a
derecha, y que algunos de los considerados «factores emergentes« se introduzcan por
primera vez en las categorías III y IV. Ya se ha comentado en el punto 3 su interés para
la prevención. Por último, y con algo de imaginación, sugiere el principio de la
«intercambiabilidad« de los FR. La reducción del riesgo cardiovascular puede
conseguirse de forma más o menos similar actuando sobre cualquiera de ellos, y la
intensidad de la intervención sobre un FR depende en parte, y debe aumentar, con la
presencia de otros FR.
La clasificación de Grundy sugiere que las prioridades de
intervención son los FR causales y predisponentes, cuestionándose los beneficios de la
intervención sobre los FR condicionales. La existencia de FR condicionales, y el modelo
causal secuencial de la ECV, muestran la presencia de agrupaciones o concentraciones
(«clusters«) de FR, como sedentarismo, obesidad, dislipemia, hipertensión arterial, y
resistencia a la insulina (llamado «síndrome metabólico«). Los FR interaccionan, y el
efecto de la exposición simultánea a varios FR es mayor del que se espera bajo la
acción independiente de cada uno de ellos. Este hecho, implícito en ambos modelos, y que
se suele representar por círculos con el valor del riesgo relativo (RR) del factor
aislado en su interior, y con el valor del RR de la exposición simultánea a ambos
factores en la intersección, tiene una importante implicación para la prevención.
Cuando un sujeto presenta simultáneamente dos FR que interaccionan, la intervención
sobre uno de ellos producirá la mayoría de los beneficios derivados de la intervención
sobre los dos. En concreto, la intervención sobre un FR reducirá el riesgo debido al
propio factor y a la interacción. Por ello, si es necesario priorizar la intervención
sobre un FR se elegirá el más sensible a la modificación y el de mayor RR.
El modelo secuencial de las causas de ECV, y en menor
medida el de Grundy, orientan la investigación explícitamente «dirigida por la
teoría«. En concreto, sugiere que variables han de ser recogidas en los estudios
etiológicos, cuáles pueden ser consideradas factores de confusión (según sean o no
elementos intermedios en la cadena causal del FR de interés), y cuáles posibles
modificadores de efecto. Ello también dirige el análisis de los datos con modelos de
regresión. Desde el punto de vista de la prevención, hace énfasis en las causas más
distales de la ECV, en especial las psicosociales cuyo control, si bien muy difícil en la
actualidad, permitiría la prevención primaria de los hábitos de vida asociados a mayor
riesgo cardiovascular (prevención primordial de la ECV). Este tipo de prevención
primordial es especialmente relevante para los países en vías de desarrollo, en los que
la difusión de muchos FR es muy rápida, situándolos en una fase de incubación de una
gran epidemia cardiovascular (20). Asimismo, el modelo enfatiza, y esto es algo más
fácil de lograr, la reducción de las diferencias socioeconómicas (desigualdades) en los
FR, biológicos o hábitos de vida (21).
Por último, el modelo longitudinal a lo largo de toda la
vida tiene también implicaciones para la investigación y la prevención. Este modelo
dirige la atención sobre factores de confusión o modificadores de efecto en la vida
temprana en las investigaciones que examinan la relación de los FR de la edad adulta y la
ECV. Además, sugiere la necesidad de hacer seguimientos muy prolongados, desde la
infancia hasta las etapas finales de la vida, para caracterizar de forma completa el
efecto de algunos FR. Para la prevención, este modelo destaca la importancia de la
prevención primordial a lo largo de la vida. Varios FR como la obesidad, el sedentarismo,
el consumo de tabaco, la hipertensión o la colesterolemia, entre otros, se adquieren a lo
largo de la vida en un gran porcentaje de personas, sobre todo a partir de la adolescencia
y el principio de la edad adulta. La estrategia de prevención sería mantener los valores
óptimos de estos FR, o simplemente su ausencia, propios de la juventud hasta las edades
más avanzadas. Para ello, la intervención debe ser precoz, desde la infancia: además,
se debe monitorizar el desarrollo de los FR a lo largo de la vida, identificar marcadores
tempranos de los FR (como la placa de ateroma) y retrasar su progresión. Por último,
esta visión a largo plazo del riesgo cardiovascular ha servido para matizar las
recomendaciones habituales de intervención basadas en el cálculo del riesgo a
corto-medio plazo (las ecuaciones de Framingham, muy usadas para dirigir la prevención
según la magnitud del riesgo, lo calculan habitualmente sólo a lo largo de 10 años).
Por ello, las recientes recomendaciones de las sociedades científicas europeas calculan
en los jóvenes cual será el riesgo derivado de sus FR cuando alcancen los 60 años, e
incluyen ese cálculo en la toma de decisiones (22). Este mismo planteamiento se ha
asumido recientemente por la Asociación Americana del Corazón, distinguiendo en sus
estrategias de prevención primaria los sujetos de alto riesgo a corto y largo plazo
(3,10).
Los factores de riesgo "emergentes"
La distinción entre FR bien establecidos y los emergentes es
bastante arbitraria. En 1981 Hopkins y Williams publicaron una lista de 246 FR
cardiovascular (12). La lista se ha ampliado desde entonces incluyendo nuevos FR, algunos
de los cuales son causa de las causas o consecuencias de aquellos FR. En 1992, Stamler
describe los FR mayor suficientemente bien establecidos (23), y más recientemente Grundy
et al los FR causales (10). La diferencia entre la primera y las dos últimas listas puede
considerarse los FR «emergentes« o insuficientemente establecidos, que previsiblemente
aumentarán en los próximos años con el progreso en la investigación. De hecho, no más
del 50 por ciento de los casos de ECV pueden explicarse en el momento actual por los FR
bien establecidos.
Como no podemos abordar ahora todos los FR «emergentes«
destacaremos sólo aquellos en los que la investigación epidemiológica ha sido mayor en
los últimos años, los que representan una nueva forma de entender las ECV, y los que
ofrecen mayor potencial para la prevención cardiovascular. A nuestro juicio, estos FR son
la inflamación, la infección crónica, la homocisteina, y los bajos niveles de
antioxidantes.
Hay muchos estudios de laboratorio que demuestran el papel
fundamental de los mediadores de la inflamación en el proceso aterotrombótico (24).
Numerosos estudios prospectivos, con largo período de seguimiento (más de seis años de
media), y con un buen control de factores de confusión muestran que varios reactantes de
fase aguda (marcadores de inflamación) como la proteína-C reactiva, el fibrinógeno, el
recuento leucocitario y la hipoalbuminemia se asocian a un mayor riesgo coronario (25). De
todos ellos, el fibrinógeno es el FR para el que la asociación causal es más plausible,
por su asociación con otros FR y porque tiene un mecanismo de acción conocido
favoreciendo la hemostasis, la adhesión plaquetaria y aumentando la viscosidad del
plasma. De hecho, el fibrinógeno aparece en la categoría I de la tabla I. Además, la
proteína C-reactiva (26), y en menor medida el fibrinógeno (27), mejoran la predicción
del riesgo cardiovascular basada exclusivamente en la dislipemia. De momento, no hay
instrumentos para actuar directamente sobre estos marcadores de la inflamación, pero
algunos agentes como la aspirina, con probada capacidad para la prevención
cardiovascular, pueden ejercer su efecto beneficioso a través de un mecanismo
antinflamatorio ( y no sólo antiagregante plaquetario). A la vista de lo anterior resulta
también razonable investigar medicamentos que interfieran con el componente inflamatorio
de la ateromatosis y evaluar su eficacia en ensayos clínicos (24).
En cuanto a la posibilidad de que la enfermedad
cardiovascular, en particular la coronaria tenga un origen infeccioso, las evidencias son
de momento inconsistentes e insuficientes (28,29). Los estudios que sugieren que el
Helicobacter Pylori se asocia a la enfermedad coronaria son fundamentalmente transversales
o de casos-controles, de tamaño pequeño y con insuficiente control de factores de
confusión, en particular el tabaco y el bajo nivel socioeconómico. Sólo se han
realizado unos pocos estudios prospectivos y ninguno de ellos ha mostrado dicha
asociación. En cuanto al citomegalovirus, se han observado asociaciones muy fuertes con
la enfermedad cardiovascular en estudios de casos-controles. Sin embargo, en la gran
mayoría de los estudios los casos no eran sujetos con enfermedad arteriosclerótica
típica, sino enfermos transplantados cardíacos, con estenosis carotídea, o sometidos a
procedimientos de revascularización, y además el grado de control de factores de
confusión era muy escaso. La hipótesis mejor contrastada es la de la relación entre la
infección por Chlamydia Peumoniae y la cardiopatía isquémica. Varios estudios
prospectivos de gran tamaño muestran relaciones consistentemente positivas, aunque sin
alcanzar la significación estadística. Además, hay dos ensayos clínicos de pequeño
tamaño, en los que el tratamiento con macrólidos en prevención secundaria parece
reducir los eventos cardiovasculares (30,31), aunque la publicación definitiva de los
resultados del segundo ensayo produjo resultados menos positivos (32). El principal
problema sobre esta hipótesis es establecer de forma definitiva la dirección de la
relación temporal (el germen induce la ateromatosis en una arteria libre de la misma, o
es al contrario, el germen se ubica fácilmente en un tejido previamente inflamado por la
ateromatosis, y es incluso un germen inocuo). Por todo lo anterior, parecen pertinentes
grandes estudios prospectivos que evalúen infecciones por estos agentes en etapas
tempranas de la vida, en especial en poblaciones homogéneas en su nivel socioeconómico.
Además, se debe evaluar la eficacia de los antibióticos en la prevención cardiovascular
mediante ensayos clínicos a gran escala (24).
En cuanto a los niveles séricos de homocisteína y el
riesgo de eventos aterotrombóticos, en los últimos 20 años se ha observado una
asociación fuerte, con dosis-respuesta positiva, independiente de otros factores de
riesgo y razonablemente consistente entre los distintos estudios, aunque éstos son
difíciles de comparar por razones metodológicas. Todo ello sugiere que la asociación
puede ser causal, a pesar de que no se conocen con claridad los mecanismos por los que la
homocisteína produce el daño vascular. Sin embargo, para que esta asociación tenga
relevancia homocisteinemia en los pacientes, y llevar a cabo ensayos clínicos en los que
la reducción de homocisteína disminuya el riesgo cardiovascular. Si esto se confirma, la
suplementación con ácido fólico y vitaminas B-6 y B-12 (que reducen la homocisteinemia)
puede ser un instrumento útil para la prevención vascular. Asimismo, la fortificación
de alimentos, en especial el pan, con ácido fólico, puede contribuir al control de la
enfermedad cardiovascular desde una perspectiva de salud pública (33-35).
Por último, numerosos estudios de laboratorio han
mostrado que la oxidación del colesterol-LDL tiene un papel patogénico en la placa de
ateroma, y que los antioxidantes en modelos animales reducen la oxidación del
colesterol-LDL y la formación de la placa (36,37). Además, estudios de casos-control y
estudios prospectivos son bastante consistentes en que la ingesta de dietas ricas en
antioxidantes o de suplementos de los mismos, sobre todo vitamina C, E y Betacaroteno se
asocian a menor riesgo cardiovascular (36,37). Sin embargo, estos estudios no pueden
descartar que el pequeño efecto protector observado se deba a factores dietéticos u
otros hábitos de vida que no se han controlado. Por ello, es necesario confirmar la
asociación y la utilidad de los antioxidantes en la prevención cardiovascular mediante
ensayos clínicos. El antioxidante para el que existen evidencias observacionales más
consistentes en la vitamina E. En dos de ellos (38,39) de prevención primaria, no se
observaron beneficios o fueron muy pequeños, lo que puede ser atribuible a las bajas
dosis de vitamina E utilizadas. En el tercero (40), un ensayo de prevención secundaria,
se produjo una reducción del 47 por ciento (p=0,005) en el total de eventos
cardiovasculares. Sin embargo, los resultados son difíciles de interpretar debido a
importantes deficiencias metodológicas, en especial que la randomización no logró el
equilibrado de los grupos de comparación, y que su seguimiento puede haber sido
incompleto. Además, la mortalidad total fue algo superior en el grupo tratado con
vitamina E que en el grupo con placebo.
Se ha evaluado en tres ensayos la eficacia del
beta-caroteno en prevención primaria en varones, y en ninguno de ellos se ha observado
una reducción del riesgo cardiovascular (38, 41, 42). Por último, no existen grandes
ensayos de prevención con vitamina C. En conclusión, los antioxidantes no han demostrado
de momento en ensayos clínicos su capacidad de prevenir la enfermedad cardiovascular, por
lo que no deben utilizarse para este fin. Estamos a la espera de los resultados de
numerosos ensayos en este campo (43). En este momento, lo razonable es limitarse a una
dieta variada, rica en frutas y verduras, que entre otros micronutrientes vehiculan
antioxidantes. Este consejo consistente con las recomendaciones de nuestras sociedades
científicas camina además en la dirección de recobrar la «normalidad biológica« en
la terminología de Rose, es decir, recuperar los hábitos tradicionales de vida de
nuestra especie, que además de ser agradables no comportan riesgo alguno y pueden ser
beneficiosos en ausencia de ensayos clínicos que las confirmen (44).
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Ponencia presentada en el XI Congreso de la Sociedad
Andaluza de Medicina de Familia, celebrado en Granada.
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Oxford: Oxford University, Press, 1992.
disponibles sobre los
factores de riesgo (FR) cardiovascular que están bien establecidos, y analiza sus
implicaciones para la investigación y la prevención cardiovascular. Además, se incluye
un resumen del estado del conocimiento sobre algunos FR cardiovascular, todavía no bien
establecidos, pero que representan nuevas posibilidades para la prevención
cardiovascular. Son los denominados FR "emergentes".