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Felipe Moreno aguarda con interés el borrador de la secuencia del genoma humano que se hará público próximamente. "Me interesan especialmente un trocito del cromosoma 15 y otra región del X", afirma. Moreno es jefe de la Unidad de Genética del Hospital Ramón y Cajal de Madrid, integrada por 15 personas. Lleva cinco años dedicado a la investigación de las bases genéticas de la sordera. Estudia familias con miembros aquejados de esta enfermedad y, cuando da con el gen, busca la alteración específica. Los cromosomas 15 y X están implicados en la patología, que es muy heterogénea -"existen cerca de sesenta tipos diferentes de sordera". Cuando esta primavera los responsables del Proyecto Genoma Humano (PGH), liderado por Estados Unidos y Reino Unido, den a conocer el 90 por ciento del mismo, Moreno podrá avanzar en el conocimiento de la alteración concreta, de si es una proteína de membrana la que está implicada u otro tipo de moléculas, por ejemplo.

Como Felipe Moreno, cerca de una veintena de equipos de investigación españoles centran su trabajo en la implicación de los genes en los procesos patológicos. El Centro de Genética Médica del Instituto de Investigación Oncológica, de Barcelona, es el mayor de todos ellos. Cuenta con 60 personas y sus principales líneas de investigación son el síndrome de Down, la sordera, los trastornos de la ansiedad, la cistinuria, la trombosis y la terapia génica.
"Nosotros estamos más interesados en el cromosoma 13", refiere el jefe del centro, Xavier Estivill. "Casi la mitad de los casos de sordera congénita se deben a éste gen, que codifica la proteína conexina, y estamos identificando otras proteínas relacionadas en la patogenia. Cuando tengamos el borrador del genoma, podremos ver si hay otros genes implicados en procesos similares".

Goteo de datos
Sin embargo, el conocimiento del genoma no es algo que se vaya a conocer ahora de golpe. "A lo largo de estos últimos diez años hemos ido conociendo partes del código genético que nos han ayudado en nuestras investigaciones", explica Estivill. "Hace unas semanas, por ejemplo, habíamos identificado un gen relacionado en una patología pero no teníamos su estructura genómica. Ello dificultaba nuestro trabajo, ya que nos obligaba a

hacer costosos experimentos para proseguir la investigación. Un día, aparece la secuencia en una base de datos. Esto no permitió diseñar los experimentos apropiados y ahorrarnos tiempo y dinero".

El avance que supondrá la difusión del borrador será en cualquier caso ostensible, ya que hasta ahora sólo se conocían entre 3.000 y 5.000 genes de los 100.000 que posee el ser humano.

Para Estivill, este borrador tendrá un valor añadido: conocer las variantes de los genes. Los polimorfismos de un solo nucléotido (SNP: Single Nucleotid Polymorphisms), es decir, la diferencia en sólo par de bases, ocurren en el ser humano con una media de uno por kilobase (mil bases). La mayoría de estas diferencias no tienen consecuencias funcionales. Otras variaciones en la secuencia, como cambios en el número de copias, inserciones, deleciones, duplicaciones y reajustes poseen una frecuencia más baja y están peor estudiadas. El PGH tiene previsto poner a disposición de los investigadores cerca de 300.000 variantes genéticas, lo que "será muy útil para abordar enfermedades complejas y multifactoriales, como las enfermedades psiquiátricas, las enfermedades reumatológicas, la hipertensión o el asma".

Otro equipo dedicado al estudio genético de enfermedades es el que dirige Santiago Rodríguez de Córdoba, del Centro de Investigaciones Biológicas. Sus mayores logros fueron la identificación del gen de la alcaptonuria y de la epilepsia de Lafora. En la actualidad, además de continuar con el estudio de estas enfermedades, aborda también las malfomaciones congénitas oculares el gen de una metabolopatía derivada de la deficiencia de un enzima del catabolismo de la leucina.

Rodríguez de Córdoba siguió un camino diferente al de Moreno o Estivill. En su caso, para llegar al gen de la alcaptonuria, por ejemplo, primero lo identificó en un hongo, y luego buscó un gen semejante en el ser humano hasta que, "tirando el hilo", llegaron a él. "La principal aportación del Proyecto Genoma Humano es que acelera la identificación de los genes responsables de enfermedades, lo que propicia el diagnóstico de las mismas y, en teoría, debe dar pistas sobre la función de los genes implicados y posiblemente su base molecular, lo que será la antesala de la terapia".

Genómica computacional
Trabajando en otro aspecto de la cuestión se encuentran Roderic Guigó y Josep F. Abril, del Instituto Municipal de Investigaciones Médicas de Barcelona (IMIM). Su campo es la genómica computacional, rama de la ciencia que, desde una perspectiva informática, estudia los genomas, a diferencia de la genética, que estudia los genes. El reconocimiento a su labor investigadora ha venido por parte de la Universidad de Berkeley (Estados Unidos), que ha adoptado su software "GFF2PS" para visualizar el genoma de la mosca Drosophila Melanogater, hecho público en enero de 2000. "Como el genoma es muy largo, es bueno tener una visión general de él", afirma Guigó. Es

posible contemplar ejemplos de cómo se visualiza el genoma mediante este programa en su página web: www1.imim.es.

Sin embargo, su línea de investigación principal es otra. Guigó y Abril están buscando un programa informático capaz de mejorar el porcentaje de predicción de genes dentro de un genoma. "Dentro del código genético de un ser vivo, sólo alrededor de un 2 por ciento del ADN codifica proteínas. El resto es denominado por algunos ADN-basura", explica Guigó. (Algunos científicos consideran incluso que los genes son únicamente ese ADN codificante de proteínas, situado en las regiones denominadas intrones; otros incluyen las partes intercaladas entre los intrones, llamadas exones). "El problema está en localizarlos".Más de una docena de grupos de investigadores están estudiando la manera de mejorar esa búsqueda, En el caso de Guigó y Abril, han creado un programa, "Geneid", con un porcentaje de predicción del 50-60 por ciento, un porcentaje muy elevado.

Dentro de las implicaciones éticas que conlleva el desarrollo del Proyecto Genoma Humano, destaca la figura de Santiago Grisolía, presidente del Comité Científico de la UNESCO en este proyecto. Grisolía fue alumno del Nobel Severo Ochoa y en 1988 sugirió la celebración de una reunión internacional sobre ética y genética, para lo cual pidió ayuda al entonces direcyor general de la UNESCO, Federico Mayor Zaragoza. La cita tuvo lugar en París, al tiempo que se fundaba la Organización del Genoma Humano (HUGO: Human Genomics Organization), por iniciativa del científico británico Sidney Brenner, colaborador en la Universidad de Cambridge de James Watson, uno de los descubridores de la doble hélice del ADN en 1953. Entre los primeros miembros de HUGO aparece el nombre del español Antonio Garcia Bellido, que ha contribuido al estudio del genoma de la Drosophila Melanogaster. "Me llamaron porque el proyecto HUGO no se refiere solamente al genoma humano, sino al de todos los organismos, ya que es útil conocer el genoma de otros seres vivos para conocer el humano. Querían que hubiera investigadores de todo tipo de seres", recuerda García Bellido, actualmente en el Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa".

La participación española
HUGO y la UNESCO se reunieron poco después en Moscú y la UNESCO tomó las riendas. Entre otras medidas, juzgó necesario que el proyecto fuera mundial, para lo cual convocó becas de investigación para investigadores del los países del Tercer Mundo. "Quien entonces entró en el proyecto fue el Ministerio de Industria de Estados Unidos, que tenía laboratorios infrautilizados desde la II Guerra Mundial y le acarreaba mala conciencia", prosigue Grisolía. "Se hizo responsable el Departamento de Energía y, poco después, empezó a participar el Instituto Nacional de Salud (NIH: National Institute of Health), que ha sido el principal responsable de la investigación, porque HUGO y la UNESCO tenían poco dinero".

La siguiente vuelta de tuerca fue la irrupción de las empresas privadas en el proyecto y, en especial, Celera Genomics, fundada por uno de los investigadores del NIH, Craig Venter. Venter ideó un método más rápido para

secuenciar el genoma y pretende sacar beneficio económico de ello tras patentar los genes, algo que ha irritado profundamente a la comunidad científica internacional. "Es la guerra capitalista", opina Felipe Moreno.

La participación de España en el Proyecto Genoma Humano es irregular. En la primera parte, la obtención del mapa genético, los equipos de Xavier Estivill y Felipe Moreno participaron en el mapeo de algún cromosoma, pero finalmente fue el francés Jean Weissenbach quien, con más medios, concluyó esta tarea.
Xavier Estivill lamenta que España no cuente con un Centro de Recursos Genómicos que faciliten el acceso a la información que el Proyecto Genoma produce. "Países más pequeños que España como Finlandia, Holanda o Bélgica disponen de un banco de datos de este tipo. Esta carencia nos ha situado en una clara situación de desventaja, a pesar de que haya información accesible en internet".

Minería de datos puntera
Para solventar esta carencia, el CSIC ha investigado sobre las herramientas informáticas que mejor ayudarían a los científicos españoles. De esta forma, en los próximos meses está previsto presentar una base de datos con las novedades que aparezcan en todo el mundo referentes a las líneas de investigación genética de siete de los principales equipos españoles . "De esta forma, los grupos de trabajo españoles podrán adelantarse en sus estudios a los del resto del mundo", asegura el investigador del CSIC, Alfonso Valencia. "La plataforma la integran ahora mismos siete equipos, pero está abierta a otros". El software desarrollado por el CSIC realiza una función denominada "minería de datos", es decir, recopilar y copiar información en todo el mundo sobre los temas que interesan. En este aspecto afirma Valencia llevamos ventaja al resto del mundo.

Santiago Rodríguez de Córdoba también niega la impresión de que España esté fuera del Proyecto Genoma Humano. "Este proyecto no es sólo la secuenciación. No se termina mañana ni el mes que viene. Es algo que va a durar varios años y al que estamos contribuyendo toda la comunidad científica internacional", asevera.

En lo que respecta a los problemas éticos que plantea este proyecto, la UE aprobó en 1998 una Directiva. En estos momentos, Holanda la ha recurrido y el caso se encuentra en el Tribunal de Luxemburgo. "En España", comenta el vicepresidente del Grupo Europeo de Ética, Octavio Quintana, "estos temas preocupan relativamente poco. Los alimentos transgénicos, por ejemplo, se toleran bastante bien, mucho mejor que en Alemania, Holanda o Reino Unido, donde provocan rechazo entre la población".

Para Quintana, el acceso a la secuencia del genoma humano favorecerá el diagnóstico de muchas enfermedades pero, para el tratamiento "habrá todavía que esperar". En definitiva, la secuencia del genoma es un muy importante pero más como punto de partida que de llegada. "Ahora hay que ver qué significan esas secuencias", dice Felipe Moreno.

PROYECTO GENOMA HUMANO: 1998-2003

El Proyecto Genoma Humano consta de tres fases principales: generar el mapa genético, generar secuencias codificantes (EST: Express Sequence Tags); y generar la secuencia del genoma humano. Las riendas del proyecto las tomó Estados Unidos, concretamente el Instituto Nacional de Salud y el Departamento de Energía. Desde 1988 fueron programando planes quinquenales, el último de los cuales finaliza en el 2003. Esta fecha era una fecha clave, pues se celebra el cincuentenario del descubrimiento de la doble hélice de ADN por parte de Watson y Crick, en 1953, que les valió el Premio Nobel. En el Plan 1998-2003 se preveía para finales del 2001 la publicación del borrador de la secuencia que estará listo próximamente. El avance de las técnicas de secuenciación, el aumento en el aporte de dinero en 1999 por parte del gobierno estadounidense, 80 millones de dólares, y de la Wellcome Trust, que financia al Centro Sanger de Reino Unido, con 48 millones de libras esterlinas), así como la presión indirecta por parte de la empresa Celera Genomics, que ha desafiado a las instituciones públicas a una especie de carrera por ver cuál de los dos llegaba antes a la secuencia, han acelerado el proceso.

La fase actual del Proyecto Genoma Humano consta de otros objetivos, además de la obtención de la secuencia, que se finalizará en el 2003. Así, el desarrollo de la tecnología de secuenciación de forma que sea posible integrar y automatizar los procesos para obtener 500 Mb al año a un coste de 0,25 dólares por base; el precio anterior era de 0,5 dólares por base. También se pretende mapear 100.000 variaciones del genoma humano y secuenciar los genomas de otros organismos como el de la Drosophila y el ratón.

Todos estos objetivos están siendo superados con creces antes de las fechas previstas. Además del borrador del genoma humano, el genoma completo de la Drosophila ha sido ya publicado cuando estaba previsto hacerlo para el año 2002; se ha dilucidado asimismo el código genético de otros numerosos organismos, uno de los últimos fue el de la bacteria de la meningitis, la Neisseria Meningitidis; y en vez de 100.000 SNPs está previsto obtener 300.000.

DE PATENTES Y HOMBRES

La disputa viene de lejos y se repite cada semana en las páginas de todos los periódicos. La vertiente privada de la investigación sobre genoma humana, encabezada por la empresa Celera Genomics, corre vertiginosamente por hacerse antes que nadie con la secuencia del genoma y ofrecérsela a sus clientes, empresas farmacéuticas que se beneficiarían económicamente de esta primicia.
La comunidad científica, sin embargo, protesta airada. "El genoma humano es impatentable", indica Felipe Moreno, "porque estamos hablando de la salud humana. Esta disputa no es más que una guerra capitalista".

Juan Modolell, profesor del investigación del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa y uno de los integrantes del Proyecto Europeo sobre el Genoma de la Drosophila, va más allá y defiende el incumplimiento de cualquier ley que pueda patentar el genoma. "Es como el caso de esos países africanos asolados por el sida que han advertido que van a fabricar los medicamentos contra esta enfermedad y no van a pagar ningún derecho de patente por ellos. Estoy de acuerdo con ellos. Creo que en estecaso prima el derecho a la vida sobre el derecho a la propiedad inteectual".

La Unión Europea, por su parte, aprobó en 1998 una directiva que impide patentar un gen humano pero sí el proceso en el que va a ser empleado el gen, como hace de diana para un fármaco, por ejemplo. La directiva fue polémica en su día y en estos momentos se encuentra en el Tribunal de Luxemburgo porque Holanda la ha recurrido.

DOS MODOS DE SECUENCIAR

La diferencia básica entre Celera Genomics y la investigación pública reside en la forma de secuenciar el genoma.
El método "tradicional", que emplean los equipos públicos, es más lento y probablemente más preciso. Consiste en obtener primero un mapa del genoma que nos haga una composición de lugar, y luego cortar en pedazos los fragmentos de ADN, clonarlos con bacterias, secuenciar cada fragmento y solaparlos unos con otros basándonos en el mapa físico previo.

El método de Celera consiste en coger directamente el ADN, sin disponer de ningún mapa, partirlo en trozos, clonarlo, secuenciarlo y, mediante potentes ordenadores, clasificarlo.

El problema de este método es que hay muchas regiones del ADN idénticas, con lo que los sistemas informáticos no saben dónde colocarlas. "Es como dos piezas de un puzzle que fueran idénticas". Por ello, Celera se ha servido de el mapa genético público.

En el caso del genoma de la Drosophila, los laboratorios públicos dejaron de secuenciar para dejar que lo hiciera Celera. "Ello prueba que no estamos en una competición", refiere Modolell, "sino en un proceso de colaboración". Con el genoma de la drosophila parece que ha dado resultado el método de Celera. "Ya tenian el 20 por ciento secuenciado", puntualiza Modolell. Sin embargo, "el genoma humano es mucho más difícil de secuenciar que el de Drosophila. Es veinte veces mayor y tiene más "basura". Si Celera no obtiene los resultados deseados, no lo va decir, porque no sería bueno para su negocio".