El Médico: Informe y Gestión

ESTE TRABAJO PRETENDE PROFUNDIZAR EN LAS HEPATITIS PRODUCIDAS POR LOS VIRUS DE LA HEPATITIS A Y B. AL ABORDAR CADA UNO DE ESTOS DOS TIPOS DE HEPATITIS SE APORTAN ASPECTOS GENERALES DE AMBAS, ASÍ COMO DATOS EPIDEMIOLÓGICOS RECIENTES. NO SE HAN QUERIDO PASAR POR ALTO LOS PRINCIPALES MECANISMOS DE TRANSMISIÓN QUE INDUCEN A SU APARICIÓN. PARA FINALIZAR SE REALIZA UNA DETALLADA VALORACIÓN DE LAS ESTRATEGIAS PREVENTIVAS DE LAS QUE ACTUALMENTE SE DISPONE PARA COMBATIR ESTA ENFERMEDAD

Ángel Gil (*), Rafael Bastero (**) y José Luis del Barrio (***)

(*)Profesor Titular de Medicina Preventiva y Salud Pública de la Facultad de Ciencias de la Universidad Rey Juan Carlos. (**)Médico especialista en Pediatría.(***)Doctor en Biología por la UCM. Becario postdoctoral.

En primer lugar se aborda la hepatitis B, considerada como un importante problema de salud publica en el mundo. Según datos de la OMS, mas de mil millones de personas están infectadas en el mundo y por otra parte mas del 40 por ciento de las personas infectadas que alcanzan la edad adulta mueren a consecuencia de la enfermedad. Aunque la mayoría de las infecciones agudas se resuelven, un gran porcentaje se cronifica siendo éste mayor en los niños, razón que explica la existencia de mas de 300 millones de portadores crónicos en el mundo, hecho de gran transcendencia epidemiológica, ya que son la principal fuente de diseminación. Además, este gran grupo de portadores crónicos supone un importante problema socio-sanitario ya que en él inciden numerosas y graves secuelas (cirrosis y carcinoma hepatocelular), con un coste social y económico elevado para la sociedad.
Sin embargo, a pesar de que no se dispone de tratamientos eficaces para el virus de la hepatitis B y dado que los mecanismos de transmisión de la enfermedad están bien descritos, el desarrollo de medidas de prevención y de modernas y eficaces vacunas hacen posible actualmente diseñar estrategias de control de la hepatitis B que lleven a una importante disminución de la morbi-mortalidad de manera eficaz y eficiente, e, incluso, su erradicación a largo plazo (1).

Transmisión y prevalencia del VHB
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La transmisión del VHB se realiza a partir de los enfermos agudos y los portadores crónicos (asintomáticos o con hepatitis crónica). Además de en sangre, donde el virus es altamente infectivo, se ha hallado virus en otros fluidos y secreciones humanas como saliva, semen, secreciones vaginales, orina, liquido cefalorraquídeo, moco, lagrimas y leche materna. Sin embargo, existen dudas de la eficacia de la transmisión por alguno de ellos cuando no están contaminados con sangre. En general, se describen dos patrones principales de transmisión: la vía vertical (transmisión perinatal) y la vía horizontal (transmisión sexual, transmisión parenteral por contacto con sangre o secreciones de enfermos, o por contacto con objetos contaminados). Sin embargo, en un 30 por ciento de enfermos no es posible identificar ningún mecanismo de transmisión o fuente de contagio (2,3).
La distribución del VHB es universal, pero no homogénea. Por ello, se distinguen tres áreas geográficas mundiales, las cuales no sólo se diferencian por la prevalencia existente en cada una de ellas (baja 0,2-0,5 por ciento, Media 2-7 por ciento, Alta 8-20 por ciento), sino también por el mecanismo principal de transmisión y por la edad a la que incide la máxima frecuencia de infección.
En áreas de baja prevalencia, la infección ocurre, fundamentalmente, en la edad adulta en los denominados grupos de riesgo y la transmisión sexual tiene una marcada importancia. En áreas de prevalencia media, la infección ocurre preferentemente en niños y lactantes mediante un mecanismo de transmisión horizontal precoz (niño-niño), y en menor cuantía a través de la transmisión vertical (madre-hijo). En lo que respecta a áreas de elevada prevalencia la infección incide sobre todo en lactantes y niños por transmisión vertical en el momento del nacimiento y poco tiempo después por transmisión horizontal precoz. Por otro lado, en Europa se distinguen tres zonas de distinta prevalencia y transmisión (ver tabla 1).

En España no se dispone de estudios serológicos con muestras representativas de la población general. Por lo tanto, la prevalencia se estima a partir de grupos específicos de población en distintas comunidades autónomas (donantes voluntarios de sangre, escolares, sanitarios, etc.), encontrándose una tasa de portadores crónicos (AgHBs +) entre el 0,6 y el 1,3 por ciento (1,5-2 por ciento de nuevos donantes en Andalucía), mientras que son anti-HBs entre el 15,5 y el 17 por ciento de la población. Esto sitúa a España en el grupo de países europeos de endemicidad intermedia (entre baja y media), aunque alta en comparación con los países del centro y norte de Europa. Por otra parte, existen diferencias importantes regionales, étnicas y sociales dentro de España siendo más frecuente en áreas urbanas que en las rurales, y en algunas etnias y grupos marginales de población (4).
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La infección por VHB en España, y por lo tanto el máximo riesgo de transmisión, incide preferentemente en la edad adolescente y en el adulto joven, donde la transmisión sexual es, probablemente, la de mayor importancia (5). Así, estudios de seroprevalencia realizados en las comunidades de Madrid (6), Cataluña y Valencia en población infantil encuentran tasas bajas de anti-HBs (1,5-1,7 por ciento y de AgHBs (0,2-0,8 por ciento) en comparación con el aumento que se observa en los adolescentes y adultos jóvenes (9,3-16,7 por ciento anti-HBs y 1,2-2,4 por ciento AgHBs) que, prácticamente, alcanza la prevalencia de anti-HBs de adultos y ancianos (19,9 y 23,2, respectivamente) según los datos de una encuesta de Cataluña (7). Coincidiendo con estos datos, durante 1990 el 60 por ciento de las declaraciones de hepatitis B correspondían al grupo de edad de 15-34 años y solo el 9 por ciento eran menores de 15 años.
Aunque la transmisión perinatal en España es poco frecuente, representa entre un tercio y un quinto de los portadores crónicos, lo cual tiene un papel importante en la difusión de la enfermedad en la población general. En cambio, la transmisión horizontal en la edad infantil es menos frecuente, está producida por contagio intrafamiliar o niño-niño y tiene menor importancia epidemiológica.

A) Medidas generales:
Su objetivo es evitar la diseminación del VHB mediante su aislamiento y destrucción. Esto puede conseguirse en el ámbito familiar y en el sanitario con actuaciones como: el manejo con máxima precaución de sangre u otras secreciones corporales como si estuvieran contaminadas; la utilización de métodos de barrera que impidan el contacto del material o secreciones contaminadas con la piel y mucosas (uso de guantes, preservativos, etc.); no compartir objetos de uso personal (maquinillas de afeitar, cepillos de dientes, peines, toallas, etc.); y el empleo de material sanitario desechable, así como una correcta esterilización del instrumental médico. En cuanto a la hepatitis postrasfusional, se ha reducido mucho su incidencia gracias al cribaje de donantes de sangre, excluyendo a los positivos para AgHBs y/oAntiHBc, así como a la disminución del número de transfusiones al ajustar sus indicaciones en los pacientes que pudieran necesitarlas. Por último, se debe realizar un estudio serológico de todos los miembros de la familia ante la presencia de un caso de hepatitis sea ésta aguda o crónica, y aplicar medidas de protección a las personas susceptibles.
El beneficio de estas medidas ha quedado claramente reconocido y por ello han de tenerse muy en cuenta a pesar de disponer de otras medidas de prevención mas eficientes. Por eso, para que este tipo de medidas sean ejercitadas es muy importante una adecuada educación sanitaria de la población.

B) Inmunoprofilaxis
Inmunización pasiva: Se realiza mediante el empleo de gammaglobulina especifica inmediatamente tras la exposición a materiales o secreciones contaminadas con VHB. La gammaglobulina especifica es elaborada a partir de donantes con título elevado de antiHBs. Existe una gammaglobulina estándar que contiene anticuerpos contra el AgHBs con títulos de al menos 1:1000. Sin embargo, la gammaglobulina inmune preparada con plasma preseleccionado contiene un alto título de antiHBs mayor de 1:100000, por lo que se convierte en el preparado de elección. La dificultad de su obtención encarece el producto, motivo por el que su utilización queda limitada a la profilaxis postexposición incluyendo a sujetos susceptibles con exposición accidental y recién nacidos de mujeres portadoras crónicas.
Se administra de forma intramuscular y la dosis recomendada es 0,13 ml/kg de peso (0,5 ml.) en recién nacidos y 0,05 a 0,07 ml/kg (máximo 0,5 ml.) en adultos. Es capaz de prevenir hasta un 75 por ciento de las infecciones postexposición, siendo más eficaz si se administra dentro de las primero 48 horas después del contacto. Cuando se asocia a la vacuna su eficacia asciende al 92-100 por ciento según, diferentes estudios (11). Por esta razón y por el corto período de duración de su efecto protector, es necesario la administración adicional de la vacuna, que se inyectará vía intramuscular y con distinta jeringuilla simultáneamente en un lugar diferente del organismo. En una cohorte de hijos de madre portadoras tratadas con inmunoglobulina antiHB (IGHB) y vacunación seguidos hasta los 8 años se observó que los fracasos de protección (5,1 por ciento de infecciones por VHB) se debían principalmente a infecciones prenatales, al retraso del inicio de la vacunación y a la falta de respuesta inicial a la vacuna, mas que a una caída de la inmunidad (12).

Tabla2: Boletín Epidemiológico Semanal. Vigilancia Epidemiológica. Instituto de Salud Carlos III. Centro Nacional de Epidemiología. Ministerio de Sanidad y Consumo. España. Semana 45/1991. Nº1921
AÑO	82	83	84	85	86	87	88	89	90	Total
Total Brotes	10	5	17	23	27	32	47	56	43	260
Afectados	23	21	43	51	85	52	51	69	60	4583
	2	7	3	2	0	0	7	4	8

Inmunización activa: Dada la dificultad en el aislamiento del VHB en cultivos celulares, las primeras vacunas contra la hepatitis B, denominadas vacunas plasmáticas, se consiguieron mediante la inactivación del VHB obtenido a partir del plasma de portadores del AgHBs. Varios factores como el miedo a la transmisión de virus desconocidos con las vacunas plasmáticas y su coste elevado, llevó a la investigación y desarrollo de nuevas vacunas mediante técnicas de recombinación genética, denominadas vacunas recombinantes genéticas. (13,14).
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La inmunogenicidad de las vacunas recombinantes genéticas y las derivadas de plasma puede considerarse similar. Mediante tres dosis de vacuna se induce una respuesta protectora de anticuerpos en el 95-98 por ciento de los individuos vacunados. Los títulos protectores (iguales o mayores de 10 mUI/ml de antiHBs) se consiguen a las dos semanas de la segunda dosis. La respuesta es mayor en niños y adolescentes que en adultos mayores de 40 años. Además, en los niños se ha visto un efecto dosis dependiente en la respuesta inmune desarrollada.
La vacuna de hepatitis B se incluye en el calendario vacunal infantil a todos los niños mediante la aplicación de tres dosis de antes de cumplir los 15-18 meses de edad. La primera dosis puede aplicarse al nacimiento y antes de abandonar el hospital. En los recién nacidos con peso >2000 gr. de madre seronegativa se aplicara la segunda dosis a los 1 ó 2 meses de edad y la tercera dosis a los 6 ó 7 meses (esquemas: 0-2-6; 0-1-6; 0-1-7), pudiéndose administrar a la vez que el resto de vacunas del calendario (DTP, polio oral o intramuscular, Haemophilus influenzae tipo B, triple vírica, etc.). En los niños prematuros se iniciará la vacunación cuando alcancen 2.000 gramos, con el mismo esquema descrito. No se precisa serología postvacunal
Para los recién nacidos de madre AgHBs (+), cualquiera que sea su peso, la primera dosis de vacuna se aplica antes del segundo día de vida, debiendo, además, administrarse 0,5 ml de IGHB antes de las primeras 8-12 horas; la segunda dosis será al mes y la tercera a los seis meses (0, 1, 6). En estos casos sí debe realizarse un estudio serológico postvacunación, confirmando la seroconversión con anti-HBs y la negativización del AgHBs.
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En adolescentes no vacunados previamente, según la recomendación dictada por el Consejo Interterritorial del Ministerio de Sanidad se debe administrar la vacuna entre los 10-13 años, con tres dosis (esquema 0-1-6-) SIN tener que realizar marcadores serológicos pre ni postvacunales (15).
No hay criterios fijos respecto a la necesidad o no de dosis de recuerdo. Se estima que el 95 por ciento de los vacunados, a pesar de descender el titulo de antiHBs, con el tiempo tendrían clones de linfocitos B capaces desencadenar una respuesta inmune secundaria ante el VHB. Sólo en personas con un alto riesgo de exposición se recomiendan dosis adicionales de recuerdo a los 7-10 años de la primovacunación.
La vacuna se administra por vía intramuscular (la administración intradérmica es ineficaz) en la región anterolateral del vasto externo en niños recién nacidos y lactantes. En niños mayores y adolescentes se inyecta en deltoides, y no en la región glutea, ya que ha observado menor respuesta en las personas vacunadas en esa zona. La dosis y pautas de vacunación varían según la edad y el tipo comercial de vacuna. No han sido descritas interacciones o efectos secundarios (13).

Estrategias de control
El objetivo ideal de un programa de control de la hepatitis B (HB) debe ser conseguir inmunidad universal en toda la población (16). Basándonos en los análisis de coste-beneficio publicados, no hay dudas sobre la conveniencia de los programas encaminados a la vacunación universal. En general, cualquier estrategia de vacunación tiene una mejor relación coste-beneficio que no hacer nada, considerando la gran morbi-mortalidad y el coste socioeconómico que produce la HB. Sin embargo, existen discrepancias en definir cuál es la mejor forma de implementar un programa de vacunación.
En los países con alta e intermedia endemia de HB, la vacunación universal de todos los recién nacidos es, probablemente, la mejor de las alternativas teóricas, ya que la alta prevalencia de hepatitis condiciona tasas elevadas de transmisión vertical y horizontal precoz en la infancia. El bajo presupuesto de Sanidad de la mayoría de estos países es el principal obstáculo a la ejecución de estos programas.
En cambio, en los países más desarrollados, con baja endemicidad, se pueden considerar estrategias más complejas para mejorar la eficiencia, al identificar y vacunar, principalmente, a los individuos y grupos con mayor riesgo (adolescentes y recién nacidos de madres portadoras crónicas). No obstante, el grado de eficiencia de los distintos programas y estrategias están influenciados por varios aspectos todavía no claramente definidos como la duración de la protección de la vacuna, el grado de cumplimiento de los distintos programas, el coste de las vacunas y el coste de los nuevos tratamientos, entre otros (17).
Por ejemplo, si se demostrara la duración indefinida de la protección de la vacuna (pauta de 3 dosis) como apunta algún trabajo de seguimiento de recién nacidos vacunados (12), la estrategia de vacunación universal en recién nacidos sería la más adecuada. Mientras tanto, considerando que la inmunidad puede caer entre los 7-10 años de la vacunación, la estrategia con mejor relación coste-beneficio en diversos estudios, es combinar la vacunación en pre-adolescentes hacia los 10 años de edad y la inmunización de recién nacidos de madres portadoras crónicas de HB identificados mediante cribaje con serologías prenatales en todas las embarazadas.
La adecuación y simplificación de los calendarios vacunales y la obligatoriedad de aportar la cartilla de vacunación al comenzar la enseñanza secundaria pueden ser medidas útiles para mejorar el cumplimiento y la cobertura de las campañas de vacunación (17).
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El control de la HB en las embarazadas y la detección de portadoras crónicas en el último trimestre de gestación es un punto de especial importancia a tener en cuenta en los programas de prevención de la transmisión perinatal del VHB, ya que el tratamiento inmediato del recién nacido de madre AgHBs positivo con gammaglobulina y vacunación puede abortar la infección. Aunque lo ideal es la investigación sistemática en todas las embarazadas, no siempre puede llevarse a cabo por limitaciones de presupuesto. (8).
En España, teniendo en cuenta los mecanismos y la edad de transmisión, descritos anteriormente, las distintas comunidades autónomas han iniciado diversas actuaciones de índole preventiva entre las que se incluyen principalmente la vacunación universal en recién nacidos y/o adolescentes y la inmunización selectiva orientada a grupos con practicas de riesgo (18).
Otras indicaciones de vacunación son también los siguientes casos especiales (13):
1. Niños y adolescentes no vacunados antes, cualquiera que sea su edad si:
a) son atendidos en centros de atención a discapacitados mentales.
b) se encuentran en programas de transplante, hemodialisis, o atención por hemofilia o diabetes juvenil.
c) son viajeros a países endémicos y la estancia se estima mayor de 6 meses.
d) son contactos familiares convivientes con portadores crónicos de AgHBs o con enfermos agudos por VHB.
e) son pertenecientes a ciertos grupos étnicos o emigrantes procedentes de países de elevada endemicidad.
2. Niños inmunocomprometidos:
a) Se recomienda aplicar doble dosis de antígeno, en función de la edad.
3. En accidentes.

Con inoculación percutánea con agujas con contenido hemático de fuente positiva o desconocida respecto al AgHBs. En caso de fuente conocida positiva se administrará, además, en un punto de inyección distinto a la vacuna, inmunoglobulina antiHB. El esquema de vacunación será 0,1,2 meses y por ser una pauta rápida requiere una dosis de recuerdo a los 12 meses.

Hepatitis producida por el virus A
En los países con unas condiciones socioeconómicas, higiénicas y sanitarias menos desarrolladas_es_donde_se encuentran las seroprevalencias de anti-VHA más elevadas. Cuando estas condiciones mejoran, disminuyen notablemente los casos de infección por VHA en la población. Sin embargo, al alcanzarse entonces patrones de endemicidad intermedia o baja, aumenta el número de anti-VHA negativos entre los individuos de los grupos de edades más jóvenes, aumentando así, según transcurre el tiempo, el número de personas que, al alcanzar la edad adulta, no han tenido contacto con el VHA. Con esto se incrementa notablemente el riesgo de infección grave por hepatitis A clínica y sus complicaciones.
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En España, la evolución del patrón epidemiológico de la hepatitis A ha sufrido un cambio a partir de los años 80. La curva de prevalencia de anti-VHA de acuerdo a la edad se está desplazando hacia los grupos de edades más altas, acercándose cada vez más a las presentadas por los países del Norte de Europa. Este comportamiento es similar en los restantes países europeos mediterráneos. Está claro que en estos últimos el cambio en las condiciones higiénico-sanitarias ha sido mucho más acentuado en las dos últimas décadas, alcanzándose el nivel que los otros países más desarrollados del continente habían conseguido antes (19). Esta evolución en la edad específica de seroprevalencia implica actualizar los diseños de las estrategias de vacunación para que el control de la hepatitis A sea eficaz: un decrecimiento en la incidencia en los niños pequeños supone que los niños mayores y los adultos jóvenes son más susceptibles por lo que habrá que protegerles vacunándoles en edades tempranas.

Aunque se ha comprobado que no existen diferencias significativas en la prevalencia e incidencia de esta enfermedad entre mujeres y hombres, si se ha constatado que la prevalencia en los distintos grupos de edades varía mucho de unos países a otros. Precisamente, a partir de estas diferencias se han elaborado los distintos modelos de distribución mundial de la hepatitis A.(20)
El modelo tradicional comprende tres patrones distintos:
a) Alta endemicidad para la hepatitis A. (30-100 casos clínicos por 100.000/año). Se da en los países en vías de desarrollo cuyas condiciones de vida y sociosanitarias contribuyen a difundir el virus, es decir, aquéllos donde no existe un suministro generalizado de agua potable a la población, en dónde no existe un sistema eficaz de eliminación de aguas fecales, etc.
b) Endemicidad intermedia. (20-30 casos clínicos por 100.000/año). Ocurre en países en vías de desarrollo donde mejoran las condiciones sanitarias, higiénicas y sociales. La edad media a la que se produce la infección es la de adultos jóvenes.
c) Endemicidad baja. (0-15 casos clínicos por 100.000/año). Propia de países muy desarrollados, con una población reducida y homogénea, como, por ejemplo, los que constituyen la Península Escandinava.
En países con baja endemicidad, la enfermedad ocurre en dos grupos de adultos perfectamente definidos: drogadictos y viajeros procedentes de países de alta endemicidad.
El conseguir una estimación global del número de infecciones por VHA presenta unas dificultades enormes, ya que no todos los países requieren la notificación de hepatitis y además, muchas de las registradas lo son en forma inespecífica.
En España, según los datos aportados por el Instituto de Salud Carlos III (21), los brotes notificados desde 1982 a 1990 fueron 260 con un total de 4.583 afectados (ver tabla 2).
En la mayoría de las comunidades autónomas la declaración de brotes es muy irregular y escasa por lo que es difícil establecer una comparación de la evolución. Refiriéndonos a 1989 y 1990, el mayor número de brotes corresponde a colegios y guarderías (32 en 1989 y 17 en 1990, 57,14 por ciento y 39,53 por ciento, respectivamente).
La seroprevalencia frente al virus de la hepatitis A por grupos de edad obtenida en el mismo centro, utilizando como muestra el conjunto de personas residentes en la Comunidad de Madrid que acudieron a centros de extracción del Insalud entre el 15 de octubre de 1993 y el 28 de febrero de 1994 fue la que se indica (22) en la tabla 3.
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Es obvio que la seroprevalencia de infección aumenta con la edad, especialmente, en los dos últimos grupos. Esto puede ser debido a la mayor exposición que se tiene a partir de los 20 años dependiendo de las condiciones sociosanitarias e higiénicas que se tuvieron en los primeros años de vida.
La seroprevalencia del anti-VHA en niños y adolescentes según un estudio realizado en Madrid sobre 729 niños de edades comprendidas entre los 6 y los 17 años fue del 5,34 por ciento (5,7 por ciento en los varones y 5 por ciento en las mujeres). Lo cual corrobora el cambio en el patrón de distribución por edades descrito con anterioridad y presentando una prevalencia de anti-VHA baja (23). Otro estudio realizado en la misma comunidad autónoma sobre 156 niños de 1 a 14 años de edad, en el que se analizaba la relación existente entre factores socio-ambientales y prevalencia de anti-VHA, dio las siguientes prevalencias de anti-VHA: 63 por ciento en niños miembros de una unidad familiar gitana, 46 por ciento en niños residentes en orfanato y 23 por ciento en niños procedentes de una unidad familiar blanca (24). En un estudio realizado en Italia entre 1987 y 1989, donde se analizaban la prevalencia de anti-VHA en 5.507 niños entre 3 y 19 años (54 por ciento varones y 46 por ciento mujeres), se obtuvieron los siguientes resultados: una prevalencia general del 9,5 por ciento. La más baja era la del grupo de 3 a 5 años, un 2,3 por ciento y la más alta la del grupo de 17 a 19 años, un 16,3 por ciento. La prevalencia general en varones fue del 10 por ciento y en mujeres del 9,1 por ciento, no existiendo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. Sin embargo, entre el Norte y el Sur de Italia, si existe esta diferencia estadísticamente significativa: 4,8 y 27,4 por ciento, respectivamente (25).
Estos resultados no difieren mucho de los estudios realizados en Madrid, con una prevalencia baja y constatándose también la influencia del nivel de desarrollo socioeconómico en la incidencia de la hepatitis A. En Bélgica, los resultados obtenidos en un estudio de seroprevalencia de anti-VHA realizado sobre 1008 niños y jóvenes desde recién nacidos hasta los 20 años, fueron ligeramente mayores, pero siguiendo el mismo patrón de distribución: prevalencia general 13,4 por ciento. Prevalencia más baja en el grupo de 0 a 2 años de edad, 4,8 por ciento. Prevalencia más alta en el grupo de 16 a 20 años de edad, 33,9 por ciento. (26).

Métodos de control
El VHA presenta una serie de características estrechamente relacionadas con sus mecanismos de transmisión y, por lo tanto, con los métodos para su control (27-37):
1. Sociosanitarias e higiénicas:
a) mejorar los niveles de educación para la salud de la población, haciendo hincapié en la higiene personal, sobre todo en el lavado cuidadoso de las manos.
b) asegurar una correcta eliminación sanitaria de las heces para toda la población.
c) tratamiento de potabilización adecuado para el agua de consumo de toda la población y asegurar un sistema adecuado de canalización y desecho de las aguas utilizadas.
d) utilización de equipos de inyección parenterales totalmente descabales o, si no es posible, esterilizarlos adecuadamente, a pesar de lo poco frecuente de esta vía de transmisión.
e) someter a todos los mariscos, principalmente a los moluscos bivalvos, que se vayan a consumir a períodos de cocción de 4 minutos a 90 ºC.
2. De inmunización pasiva:
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A partir de 1945 se conoce que las Inmunoglobulinas (Ig) humanas (IgG, IgA, IgM) ofrecen protección contra la hepatitis A. Desde entonces se han realizado numerosos estudios y ensayos clínicos adicionales que han confirmado este primer estudio. Por ello, se ha venido utilizando el suministro de Ig como medida de prevención en aquellos grupos en los que el riesgo de infección era elevado: soldados, residentes en instituciones cerradas, viajeros a zonas endémicas, etc. La eficacia de la inmunización pasiva por Ig depende de si su utilización es preexposición o postexposición. En la utilización preexposición el tiempo de protección dado por la Ig dependerá de la dosis. Los valores que se asumen por la experiencia son los siguientes:
a) dosis de 0,05-0,06 ml/kg proporcionan una buena protección durante 4-6 meses.
b) dosis de 0,02 ml/kg lo hacen durante un tiempo de 3 meses.
También hay que tener en cuenta el tipo de exposición, ya que la distinta protección observada en exposiciones prolongadas ha sido la siguiente:
a) si la exposición es en instituciones cerradas se ha comprobado que dosis entre 0,01 y 0,02 ml/kg bastaron para proteger durante dos meses y que con dosis de 0,02 ml/kg se obtuvo una protección de entre cinco y ocho meses.
b) si la exposición es a la enfermedad endémica en instituciones cerradas se ha visto que con dosis de 0,12 ml/kg se han conseguido protección de 5 a 12 meses y que con dosis de 0,04 ml/kg la protección duró tres meses.
c) en experiencias realizadas en EE.UU. con dosis de 0,01 ml/kg se ha observado una protección de cuatro meses para los trabajadores de los cuerpos de paz expuestos a enfermedad endémica, mientras que las tropas estadounidenses con el mismo tipo de expo-
sición en Corea en 1971 quedaban protegidas durante seis meses con dosis que iban desde los 2,5 ml/kg a los 10 ml/kg.
La utilización de la Ig postexposición, aceptada desde los estudios de Stokes et al. 1951 y Hsia et al 1954, ofrece una protección válida si se suministra dentro de las dos primeras semanas de la exposición con un riesgo elevado de transmisión. Muchos estudios indican que si la dosis se suministra posteriormente a estas dos semanas, la protección es prácticamente nula. Sin embargo, suministrada en el intervalo de tiempo correcto, se puede reducir la tasa de ataque de la enfermedad en un 80-90 por ciento. La do-
sis recomendada por la OMS es de 0,02 ml/kg.
La seguridad de la Ig por vía intramuscular es muy alta, ya que por el método de preparación por fraccionamiento con etanol de Cohn a partir de suero humano se elimina todo rastro de VIH y de Ag-HBs. El contenido principal de la Ig es de IgG con una concentración aproximado de 15g/dl con trazas de IgM, e IgA.
Como la eficacia de la Ig contra la hepatitis A depende de la concentración de anti-VHA presente, ha de tenerse en cuenta que el suero proveniente de personas de países desarrollados donde cada vez hay menos hepatitis, tendrán menos niveles de anti-VHA en plasma, por lo que las dosis profilácticas de Ig pudieran tener que ser aumentadas. Las limitaciones que presenta la Ig como método de control de la hepatitis A, son fundamentalmente, dos: la primera, el que sólo es útil si se suministra antes del contacto o hasta dos semanas después de éste, pero la mayoría de las hepatitis A sólo son reconocidas pasado este período. La segunda es su limitado tiempo de actuación. Secundariamente, y como ya se ha comentado antes, la Ig cada vez contiene menos concentración de anti-VHA al ir disminuyendo el número de personas que han entrado en contacto con el VHA.
3. De inmunización activa:
Estas limitaciones de la eficacia de la Ig como método preventivo han hecho que las investigaciones encaminadas a conseguir una vacuna eficaz contra la hepatitis A hayan sido constantes. Existen diferentes tipos de vacunas: las vacunas de virus inactivados, atenuados, de subunidades y las recombinantes.
a) Vacunas de VHA inactivadas.
Estas vacunas contienen VHA desarrollados en cultivos celulares, purificados e inactivados por exposición a formaldehído. En la ac-
tualidad hay dos vacunas comercializadas, una por SmithKline Beecham (SB), elaborada con VHA de la cepa HM175 y otra por Merck Sharp & Dohme (MSD), procedente de la cepa CR326 del VHA. Una tercera vacuna ha sido desarrollada por el Instituto de Investigación Químico-Sero-Terapeútico de Japón, habiendo pasado las evaluaciones clínicas preliminares en 1992 (38). Todos estos virus han sido adaptados al crecimiento en cultivos celulares, por lo que está atenuada de una forma notable su capacidad para producir la enfermedad en primates (39) y de esta forma aumenta su seguridad.
Ciertas proteínas de la cápsida suelen sufrir una frecuencia baja de mutaciones en su genoma durante el período de adaptación al cultivo celular (40) sin que por ello existan diferencias antigénicas con los virus libres. heptx6.jpg (14364 bytes)

El absorbente de las vacunas SB y MSD es hidróxido de aluminio. Sin embargo, éste no es el caso de la vacuna japonesa. El contenido de antígenos virales en ambas es el siguiente: en la MSD hay 400 ng de proteínas virales, medidas por espectroscopia ultravioleta (41). En la vacuna SB, el contenido en proteínas virales ha sido establecido en unidades ELISA (El.U). Después de los estudios realizados para saber cuál era la cantidad requerida para establecer un nivel protector tras una dosis única se comprobó que 720 El.U eran suficientes para producir una tasa promedio de seroconversión del 96,7 por ciento en un total de 782 receptores. Después de la segunda dosis, esta tasa se elevó por encima del 99 por ciento. La pauta normal de administración es de 0, 1 y 6 meses para dosis de 720 El.U. También se han realizado ensayos clínicos con una vacuna monodosis de SB de 1.440 El.U (42), demostrándose que con esta dosis única, un mes después de su administración, se consiguen los mismos niveles de seroconversión que con dos dosis de 720 El.U separadas por un mes. Sin embargo, los niveles de GMT anti-VHA son más bajos que los obtenidos con estas dosis de 720 El.U con un mes de diferencia. También son más bajos las tasas de seroconversión y los niveles de GMT anti-VHA a los seis meses. En este estudio se incluyó, asimismo, un grupo al que le fue suministrada, simultáneamente con la vacuna monodosis de SB de 1.440 El.U, la vacuna contra la fiebre amarilla de Pasteur Merieux consiguiéndose, aproximadamente, la misma tasa de seroconversión inicial que el grupo vacunado sólo contra el VHA. Sin embargo, se comprobó que en el grupo vacunado contra los dos agentes etiológicos era más marcado el descenso de los niveles de seroconversión y GMT a lo largo del tiempo que en el que tan sólo había recibido la vacuna anti-VHA. A pesar de que existen evidencias de que la protección contra el VHA persiste incluso cuando el nivel de anti-VHA es indetectable (43), se debe suministrar una dosis recuerdo entre los 6 y 12 meses después de haber sido suministrada la dosis de 1.440 El.U para asegurar una protección adecuada y duradera.
Todas estas vacunas producen escasas rea-cciones adversas, generalmente consistentes en un dolor leve, enrojecimiento e inflamación en el lugar de la inyección y todos son de corta duración. Se ha observado fiebre ligera tan solo en 1-4 por ciento de los receptores. La eficacia de las vacunas inactivadas es mucho mayor que la que puede ofrecer el uso de la Ig como profiláctico, demostrado por ensayos clínicos de campo (44). A pesar de que su coste es relativamente elevado, este tipo de vacuna está especialmente indicado para los viajeros o profesionales naturales de países con un patrón de endemicidad bajo o muy bajo de hepatitis A que vayan a viajar o realizar sus labores en lugares con deficiencias higiénicas notables en los alimentos y agua y/o con endemicidad alta de hepatitis A. También está perfectamente indicada para todos aquellas personas que desarrollen su actividad en áreas con riesgo de exposición como son los trabajadores hospitalarios, de las fuerzas armadas acuartelados, de instituciones de disminuidos psíquicos, de guarderías, etc.
b) Vacunas de VHA atenuados.
Tan sólo se tienen datos, aunque escasos, de una vacuna atenuada contra la hepatitis A que haya sido utilizada: la producida a partir de la cepa H2, empleada ampliamente en China (45). Sin embargo, dadas las ventajas, principalmente en los costes, que supondría el desarrollo de una vacuna atenuada, se están intentando obtenerlas a partir de las cepas CR326 y HM175 de las que provienen las vacunas inactivadas presentes en el mercado.
c) Vacunas de subunidades.
Se han conseguido aislar las proteínas VP1, VP2 y VP3 de VHA. Utilizadas para tratar de inducir anticuerpos en animales, se tuvo éxito con la VP1 y con la VP3, pero no con la VP2. Ahora bien, cuando se infecta de una manera experimental a animales se consiguen títulos de anticuerpos mucho más altos que los conseguidos con estas dos proteínas (46).
d) Vacunas recombinantes.
No se ha tenido mucho éxito en el intento de producir proteínas con alto poder inmunogénico a partir de la clonación de cADN de VHA. Tampoco muestran actividad neutralizante los anticuerpos contra péptidos recombinantes de la VP1 (47).
Una vez revisadas todas las vacunas a nuestro alcance sólo nos queda decir que las recomendaciones actuales para la vacunación frente al virus de la hepatitis según la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios son las siguientes: viajeros que se desplacen a zonas endémicas de Hepatitis A; varones homosexuales que tengan contactos sexuales múltiples; personas drogodependientes por vía parenteral; pacientes hemofílicos; familiares o cuidadores con contacto directo con pacientes afectados por el VHA; trabajadores en contacto con aguas residuales no depuradas; personal médico y parmédico de hospitales e instituciones asistenciales; personal de guarderías infantiles; en las situaciones que determinen las autoridades sanitarias y en el momento actual se incluye, además de las anteriores, la recomendación de vacunar a portadores de antiVHC y VIH.
También es importante aclarar que no es necesaria la realización de estudios serológicos previos a la vacunación, ya que la vacunación de personas inmunes no presenta riesgo, aunque a partir de los 30 años de edad, según los diversos estudios de coste-efectividad realizados, es coste-efectivo hacer determinación de anticuerpos antiVHA previos a la vacunación.

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