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  • Jueves, 08 de Diciembre de 2016

Un innovador enfoque inmune se dirige al huésped en lugar de a las bacterias para evitar un shock tóxico

La estrategia se basa en diseñar péptidos de protección contra el shock tóxico

Un innovador enfoque inmune se dirige al huésped en lugar de a las bacterias para evitar un shock tóxico

Científicos muestran por primera vez cómo funcionan las toxinas bacterianas superantígenicas y qué clase de péptidos pueden bloquearlas y salvar vidas. Las infecciones de estafilococos y estreptococos afectan a millones de personas cada año y son la principal causa de la sepsis, además de provocar muchos casos de neumonía y de infecciones post-quirúrgicas.

A pesar de la urgencia de esta situación, la línea de desarrollo de antibióticos es cada vez menor y la resistencia a múltiples fármacos está aclarada, haciendo obsoleto el enfoque clásico de un insecto-un medicamento.

La capacidad de las bacterias de estafilococos y estreptococos de causar enfermedad se debe a numerosos factores de virulencia, entre ellos un grupo llamado superantígenos, que juegan un papel destacado. Varias docenas de superantígenos son altamente letales en los seres humanos y son contribuyentes importantes a la sepsis y la progresión a shock tóxico.

Aunque es esencial la respuesta inmune inflamatoria para proteger a los humanos contra los virus y las bacterias, las toxinas superantígenas provocan una respuesta exagerada llamada "tormenta inmunológica" que puede generar una gran cantidad de daños en el cuerpo y puede resultar en un fallo multiorgánico. Incluso con las estrategias de tratamiento disponibles en la actualidad, la mayoría de estas patologías tienen altas tasas de mortalidad. El tratamiento de estas infecciones bacterianas se complica porque son cepas resistentes a múltiples fármacos.

Ahora, en un trabajo tras 20 años de investigación científica, expertos de la Universidad Hebrea de Jerusalén, en Israel, muestran por primera vez cómo funcionan las toxinas superantígenas bacterianas y cómo antagonistas que diseñaron pueden bloquear la acción de la toxina y salvar vidas.

En un artículo que se publica en 'Proceedings of the National Academy of Sciences', los investigadores describen un enfoque terapéutico orientado al huésped para prevenir las respuestas inmunes letales. Con importantes implicaciones para la medicina, el nuevo enfoque es a la vez de amplia acción e inmune a la resistencia bacteriana a los antibióticos.

El profesor Raymond Kaempfer, profesor de Biología Molecular e Investigación del Cáncer en el Instituto de Investigación Médica Israel-Canadá (IMRIC, por sus siglas en inglés), en la Facultad de Medicina de la Universidad Hebrea, explica: "En lugar de dirigirnos a los patógenos bacterianos, que luego pueden mutar para desarrollar resistencia a los antibióticos, la terapéutica orientada al huésped tienen la ventaja de permanecer efectiva incluso contra las infecciones con cepas resistentes a los antibióticos. Esto es porque antes de que los patógenos puedan causar una enfermedad grave, deben pasar también a través del mismo receptor de cuello de botella en la respuesta inmune, el cual podemos bloquear de manera efectiva".

Una respuesta inmune normal está mediada por un antígeno a través de la unión de las células con receptores conocidos en su superficie, un proceso que está ayudado por los llamados receptores "coestimuladores". Inesperadamente, el superantígeno promueve fuertemente la interacción entre los principales receptores coestimuladores, B7-2 y CD28, y esto resulta ser crítico en su capacidad para provocar una tormenta inmune. La formación del eje coestimulador ya se sabía que era importante para una respuesta inmune completa, pero los presentes hallazgos llevan este eje al primer plano como un cuello de botella clave.

Diseñan péptidos de protección contra el shock tóxico

El mismo equipo ya demostró que un superantígeno debe unirse a CD28 con el fin de hacer daño, pero el mecanismo que subyace a esta necesidad permaneció sin estar claro. Ahora, estos investigadores muestran que con el fin de mejorar el acoplamiento del receptor B7-2/CD28, las moléculas de superantígenos se unen directamente a ambos receptores.

Mediante la unión de no sólo CD28 sino también su coligando B7-2 directamente, los superantígenos mejoran potentemente la interacción CD28/B7-2, induciendo con ello la hiperactivación de células T. Por lo tanto, los superantígenos bacterianos inducen la tormenta inmune patogénica con una fuerte mejora de la formación del eje de coestimulación B7-2/CD28.

El hecho de entender este mecanismo llevó a los investigadores a diseñar nuevos péptidos --fragmentos de la proteína del receptor B7-2 humano-- que poderosamente bloquean la unión de un superantígeno a sus receptores diana coestimuladores y, de ese modo, a proteger contra el choque tóxico letal, como se mostró en las pruebas en animales.

Cada péptido imita una pequeña parte del sitio en donde el superantígeno B7-2 debe unirse. Actuando como un señuelo del receptor intacto, el péptido se une a la toxina superantígeno y, por lo tanto, bloquea su acceso al receptor necesario para la toxicidad.

"La estrategia de utilizar péptidos que imitan las regiones de un receptor inmunitario humano para poner freno a la excesiva respuesta inflamatoria desencadenada por toxinas superantígenos es una estrategia orientada al huésped que es ampliamente eficaz contra la diversa familia de superantígenos", resalta el profesor Raymond Kaempfer.

El doctor Alan S. Cruz, profesor de Medicina de la Escuela de Medicina de la Universidad de Maryland, en Estados Unidos, que no participó en la investigación, subraya: "Éste es un avance conceptual importante en nuestra comprensión de los mecanismos de infección y enfermedad inmune y puede tener implicaciones para nuevos enfoques para el tratamiento de otras enfermedades caracterizadas por la tormenta de citocinas. El enfoque de dirigirse a la respuesta del huésped a un patógeno que causa la enfermedad en vez de dirigirse al patógeno microbiano está ganando un amplio apoyo en la comunidad médica".

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