Tema 2. Interacciones medicamentosas

Interacciones farmacocinéticas

Las interacciones farmacocinéticas son las que se producen sobre uno o varios de los procesos cinéticos de: absorción, distribución, metabolización o eliminación.

Con este tipo de interacciones lo que sucede en último termino es que se modifica la cantidad del fármaco que llega a ponerse en situación de actuar sobre el receptor. Cuando la cantidad de uno de los fármacos implicados en la interacción, que alcanza el receptor aumente se producirá una interacción de sinergia y cuando suceda lo contrario una interacción de antagonismo.
Describiremos los diferentes tipos de interacciones farmacocinéticas distribuyéndolas según el tipo de proceso que modifican.

Interacciones de absorción

Las interacciones de absorción pueden tener dos tipos de consecuencias:

a) Modificación de la cantidad del fármaco que se absorbe. Puede ser aumentándola sobre lo que sucede en circunstancias normales, lo que equivaldría a un incremento de la dosis o reduciéndola lo que sería igual que el haber realizado una disminución de la dosis administrada.

b) Modificación de la velocidad de absorción. Si la velocidad de absorción disminuye la consecuencia más inmediata es que se retrasa la aparición del efecto o que el fármaco funcione como si se hubiera administrado en una formulación de liberación retardada y se prolongue la duración del efecto. También puede ocurrir que el fármaco no llegue a alcanzar en plasma la concentración suficiente como para producir su efecto ya que los procesos de metabolización o eliminación pueden ser lo suficientemente rápidos como para ir eliminando prácticamente todo el fármaco que se está absorbiendo y así aunque puedan aumentar algo las concentraciones plasmáticas nunca llegan a ser lo suficientemente elevadas como para alcanzar el nivel de eficacia.

Es posible que la interacción produzca los dos efectos al mismo tiempo, es decir modificar la cantidad y la velocidad de la absorción.

Las interacciones de absorción más frecuentes son las que se producen en el aparato digestivo.

La cantidad de fármaco que se absorbe a través de la mucosa del aparato digestivo depende fundamentalmente de la cantidad de fármaco que se encuentra en forma no ionizada porque se produce, para la inmensa mayoría de los fármacos, a través de un proceso de difusión pasiva. Por tanto, el pH del medio donde se produzca la absorción juega un papel importante y sus modificaciones inducidas por la administración de otro fármaco concomitante se traducen en una alteración de la cantidad de fármaco absorbida. También depende del pH la solubilidad de los fármacos que es otro de los factores que influyen en la absorción. Un ejemplo en este sentido es que todos los fármacos que reducen la acidez gástrica dan lugar a una reducción en la absorción de ketoconazol que se solubiliza peor en un medio menos ácido.

La velocidad de vaciamiento gástrico o de la motilidad intestinal influye en otro aspecto fundamental de la absorción que es el tiempo que el fármaco permanece en contacto con la mucosa donde se produce la absorción. Por lo tanto, las modificaciones inducidas dependerán de donde se produzca la absorción de cada fármaco.

Los fármacos procinéticos, como la metoclopramida, aceleran el vaciamiento gástrico de forma que los fármacos que son absorbidos en el intestino, lo harán antes reduciendo así su tiempo de latencia y aumentando sus efectos ya que de esta manera alcanzan concentraciones plasmáticas mas elevadas. No se modifica la cantidad absorbida.

Los anticolinérgicos o los fármacos que tienen efecto anticolinérgico, que son muchos, reducen la motilidad gástrica y la motilidad intestinal al igual que los opioides. Esto hace que los fármacos estén más tiempo en contacto con la mucosa intestinal y si se absorben a este nivel, se puede incrementar considerablemente la cantidad que se absorbe.

Algunas sales de metales di y trivalentes (calcio, magnesio, aluminio, etc.) pueden formar complejos difícilmente solubles con otros fármacos (tetraciclinas, quinolonas) que son prácticamente inabsorbibles y por lo tanto reducen tanto su absorción que los convierten en terapéuticamente ineficaces. Otro ejemplo muy claro son las resinas de intercambio iónico que no solamente bloquean la absorción de ácidos biliares, a través de la que ejercen su efecto terapéutico, sino que también bloquean otras muchas sustancias algunas de ellas de margen terapéutico muy estrecho como es el caso de la digoxina y la warfarina.

Otra fuente de interacciones en el proceso de absorción que se lleva a cabo en el aparato digestivo son los alimentos. La administración conjunta de fármacos y alimentos puede dar lugar a modificaciones significativas en la tasa de absorción. La mayor parte de las veces se produce una disminución de la fracción absorbida pero también puede producirse lo contrario. Por ejemplo los alimentos ricos en grasas pueden incrementar considerablemente la absorción de medicamentos lipófilos. La administración conjunta de alimentos ricos en calcio, como la leche, puede dar lugar a la formación de quelantes con algunos fármacos, como las tetraciclinas y reducir de una manera clínicamente significativa su absorción.

Algunos antibióticos pueden modificar la flora intestinal de manera que se reduzca sensiblemente la absorción de otros fármacos como las sales de hierro, etc.

Interacciones de distribución

Son fundamentalmente las interacciones en la fijación de fármacos a las proteínas plasmáticas.

El número de puntos de unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas es limitado y la propia naturaleza de esta unión hace que fármacos distintos compartan los mismos sitios de fijación y puedan competir por ellos. Como consecuencia de ello un fármaco puede ser desplazado de sus puntos de fijación por otro que tenga mayor afinidad o consiga una concentración mayor.

La consecuencia inmediata es el incremento de la fracción libre del primero con el consiguiente aumento de su efecto farmacológico.

Como es lógico cuanto mayor sea la fijación del fármaco a las proteínas plasmáticas mayor trascendencia tiene la interacción porque proporcionalmente se incrementa más la fracción libre. De hecho este tipo de interacciones tiene importancia solamente para los fármacos que tienen más de un 90 por ciento de fijación proteica y además tienen un volumen de distribución pequeño.

El problema es que algunos de estos fármacos tienen un margen terapéutico estrecho y el incremento brusco de su fracción libre puede tener consecuencias clínicas. Por ejemplo, la warfarina se une a las proteínas plasmáticas en un 99 por ciento y por lo tanto su fracción libre es el uno por ciento, si otro fármaco produce un desplazamiento de únicamente el tres por ciento de la fracción fijada, la concentración de la fracción libre pasa a ser del cuatro por ciento; es decir, se multiplica por cuatro. No hace falta insistir mucho sobre las repercusiones que puede tener multiplicar por cuatro el efecto de un anticoagulante.

Algo muy similar pasa con la tolbutamida que tiene una fijación del 96 por ciento o con la fenitoína cuya fijación a las proteínas es del 90 por ciento.

Este tipo de interacción puede producirse también por desplazamientos debidos a sustancias endógenas como es el caso de algunos ácidos grasos libres que pueden desplazar al diazepam de su fijación a la albúmina incrementando así su efecto ansiolítico.

Interacciones de metabolización

Las interacciones de metabolización tienen lugar fundamentalmente en los sistemas enzimáticos localizados en el hígado que como ya se ha señalado es el órgano más importante en la transformación química de los fármacos aunque esta pueda tener lugar también en otros órganos.

El conjunto de las isoformas del citocromo P-450 (CYP) es el que desempeña un papel preponderante en la metabolización de los fármacos y por ello la mayor parte de las interacciones se producen por interferencias en su funcionamiento.

Una de las interacciones de metabolización se produce cuando dos o más fármacos utilizan la misma vía de metabolización. Cuando esta vía es saturable puede producirse un aumento de la concentración plasmática de uno de los dos fármacos por que no puede ser metabolizado en el tiempo que es habitual. El aumento de las concentraciones plasmáticas puede acompañarse de un incremento del efecto o de manifestaciones tóxicas si su concentración supera el límite terapéutico.

Sin embargo, los dos tipos más frecuentes de interacción metabólica son los de inducción e inhibición enzimática.

La interacción de inducción enzimática se produce cuando uno de los fármacos incrementa la actividad enzimática, generalmente, porque se produce in incremento de la síntesis de la enzima responsable del metabolismo del otro fármaco. Esta estimulación incrementa el aclaramiento del fármaco cuya metabolización ha sido inducida y por consiguiente reduce sus concentraciones plasmáticas y su vida media de eliminación. Por lo general la duración del proceso de inducción está relacionada con la vida media de eliminación del fármaco inductor. Por ejemplo, la inducción se prolonga durante más tiempo con inductores como el fenobarbital que tiene una vida media de eliminación larga y es mas corta con rifampicina que tiene una eliminación mucho más rápida.

Las consecuencias clínicas de la inducción enzimática pueden ser de dos tipos. Por un lado la duración del efecto del fármaco inducido, si es que alcanza las concentraciones suficientes como para producir efectos, es más corta lo que obliga a replantearse el esquema posológico. Por otro lado la producción de metabolitos es más rápida lo que puede llevar a la saturación del sistema encargado de su eliminación y por lo tanto a su acumulación en plasma, que puede llegar a alcanzar concentraciones tóxicas.

Hay muchas sustancias y fármacos que son inductores del metabolismo. Entre los más conocidos figuran los siguientes: alcohol, sustancias producidas por la combustión de los cigarrillos, barbitúricos, carbamazepina, ciprofloxacino, clofibrato, corticoides, isoniazida, fenilbutazona, fenitoína, primidona, rifampicina, ritonavir y teofilina. La utilización de cualquiera de estas sustancias en un tratamiento combinado obliga a, por lo menos, plantearse la posibilidad de que pueda producirse una inducción metabólica del fármaco asociado.

Actualmente también conocemos, de algunas interacciones, las isoformas del CYP que están implicadas en la inducción de metabolización. Algunos ejemplos figuran en la Tabla 1.

En esta Tabla figuran solamente algunos ejemplos y como puede verse son posibles muchas interacciones de inducción enzimática y siempre que se utilicen fármacos metabolizados a través de la misma isoforma del CYP. Merece la pena consultar cuadros de este tipo porque la probabilidad de que una interacción con estos fármacos tenga consecuencias clínicas es muy elevada.

Las interacciones de inhibición enzimática tienen un signo completamente contrario a las de inducción. Cuando se produce una interacción por inhibición disminuye el aclaramiento del fármaco cuya metabolización se inhibe y se prolonga su vida media de eliminación lo que también obliga muchas veces a replantearse el esquema posológico. En estos casos las consecuencias clínicas son de aumento del efecto del fármaco inhibido, prolongación de la duración del efecto y muchas veces incremento de su toxicidad. Si se mantiene el esquema posológico habitual se puede ir incrementando la concentración plasmática paulatinamente hasta sobrepasar la concentración mínima tóxica con lo que las manifestaciones clínicas pueden tener diversos tipos de consecuencias pero casi nunca buenas.

Actualmente se conocen en algunas interacciones de inhibición enzimática cuáles son las informas del CYP implicadas en este tipo de inhibición. En la Tabla 2 figuran algunos ejemplos.

Interacciones de eliminación

Las interacciones de eliminación tienen lugar fundamentalmente en el riñón como órgano que tiene un papel fundamental en la eliminación de los fármacos y sus metabolitos.

A través de la filtración glomerular se elimina la fracción libre, por tanto los fármacos que reducen el flujo renal podrían disminuir esta eliminación. De todas formas este tipo de interacción no suele tener repercusiones clínicas.

En el túbulo renal el proceso de reabsorción por difusión pasiva depende del grado de ionización de los fármacos que se encuentren en la luz tubular y por lo tanto los cambios en el pH de la orina facilitan o reducen la reabsorción tubular. También hay fármacos que pueden bloquear indirectamente la eliminación de otros, como es el caso de los diuréticos que al inhibir la reabsorción de sodio favorecen la retención de litio.

Por lo que respecta a la secreción tubular algunas sustancias pueden bloquear la eliminación de los fármacos disminuyendo su aclaramiento renal y prolongando su vida media de eliminación. El ejemplo más clásico en este sentido es el bloqueo que hace el probenecid a la secreción tubular de penicilina. Algunos fármacos bloquean la proteína P transportadora y también bloquean la secreción tubular de otros. Amiodarona, quinidina y verapamilo bloquean de esta forma la secreción tubular de digoxina incrementando de forma significativa su concentración plasmática que puede llega a limites tóxicos.

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