PROBLEMAS METABÓLICOS Y ENDOCRINOLÓGICOS
CAPÍTULO2- Diabetes: novedades en el tratamiento

NUEVA ESTRATEGIA TERAPÉUTICA DE CONTROL GLUCÉMICO

La estrategia terapéutica del manejo de la diabetes tipo 2 ha ido modificándose en los últimos años a la luz de los estudios y las evidencias disponibles, así han ido apareciendo diferentes Consensos y Recomendaciones internacionales que establecen cuál es la mejor estrategia de abordaje de la diabetes tipo 2 en el momento actual. El más reciente es el alcanzado por las sociedades europea y americana de Diabetes (ADA y EASD) que plantea el siguiente algoritmo terapéutico en la diabetes tipo 2 (Figura 3).

Este esquema terapéutico aporta algunas novedades que merece la pena destacar.

En primer lugar se establece, que además de las modificaciones en el estilo de vida deberíamos de iniciar tratamiento con metformina en la mayoría de los diabéticos tipo 2. El fundamento para justificar esta recomendación es múltiple y se basa en la dificultad de alcanzar objetivos terapéuticos exclusivamente con dieta y ejercicio en la mayoría de los diabéticos tipo 2 y especialmente en los beneficios de la metformina a largo plazo. Recordemos que la metformina es un fármaco en general bien tolerado, barato y es el único fármaco que ha demostrado la disminución de mortalidad cardiovascular en los pacientes con sobrepeso que recibieron dicho tratamiento en el estudio UKPDS.

La metformina debe de comenzarse con la dosis mínima posible durante la ingesta para minimizar efectos secundarios e incrementarse al cabo de 1-2 semanas hasta alcanzar la dosis objetivo que debe de ser superior a 1.500 mgr/día, dado que esta dosis fue la utilizada en el estudio UKPDS.

Si tras un periodo prudencial de 2-3 meses no se lograra alcanzar el objetivo terapéutico de HbA1c <7 por ciento, o bien en pacientes previamente tratados se observara el deterioro del control glucémico con el paso del tiempo pasaríamos al siguiente escalón.

El segundo escalón terapéutico plantea tres probables opciones que los profesionales deben de valorar a la hora de elegir un fármaco, en primer lugar la asociacion de sulfonilureas que es la opción de mayor experiencia de uso, la utilizada mayoritariamente hasta el momento actual y la más barata en coste económico directo, probablemente y salvo situaciones concretas siga siendo la alternativa más eficaz aunque presenta como inconveniente el mayor riesgo de hipoglucemias.

La segunda alternativa es la asociación de una glitazona con la metformina, esta asociación de introducción más reciente en el mercado presenta la ventaja de no producir hipoglucemias y sería una opción útil en aquellos pacientes que presentaran obesidad central y/o signos sugestivos de insulinorresistencia. Su principal desventaja radica en el coste económico y algunos efectos indeseados como el aumento de la tasa de fracturas, de degeneración macular o de incremento de los episodios de insuficiencia cardiaca asociado a su uso en pacientes de riesgo.

La tercera alternativa es la introducción de insulina basal asociada a metformina, sería especialmente interesante en pacientes con peor control metabólico especialmente si presentan cifras de HbA1c superiores a 8,5-9 por ciento dada su mayor efectividad terapéutica. Produciría lógicamente mayor riesgo de hipoglucemias.

No existe por tanto, una recomendación claramente definida sobre el segundo fármaco a elegir, que debe de ser valorado por el profesional en función de las características individuales de cada paciente, su edad, función renal y patología concomitante, así como de los objetivos de control que nos propongamos con el mismo.

Cuando este segundo escalón no es suficiente para alcanzar el objetivo terapéutico, nos plantearemos pasar al tercer escalón tal como se refleja en el algoritmo. En realidad lo que se hace es combinar o bien fármacos no utilizados en el escalón anterior o intensificar la pauta de insulina en los pacientes ya insulinizados.

La combinación de tres fármacos aparece por primera vez como una de las posibles estrategias de tratamiento, en este caso la pauta más estudiada es aquella que combina metformina con sulfonilureas y glitazonas. Aún no siendo probablemente la estrategia más adecuada, podría indicarse en algunas situaciones con importante resistencia o dificultades para la insulinización.

Sin embargo en fases avanzadas, la insulina, primero basal y luego con pauta intensiva permanece siendo la opción más adecuada. A destacar el hecho de que el último escalón terapéutico sería aquel en el que el paciente estaría con insulinización intensiva (insulina en múltiples dosis) pero siempre que sea posible asociada a metformina, que se mantendría de esta forma en todas las etapas terapéuticas de la diabetes tipo 2.

Vamos a comentar a continuación las principales novedades en los fármacos utilizados en diabetes tipo 2.

METFORMINA

Su principal mecanismo de acción es aumentar la sensibilidad a la insulina en tejido hepático: Disminución de la neoglucogénesis (formación de glucosa a partir de otros sustratos como aminoácidos o glicerol) y la glucogenolisis (liberación hepática de glucosa). También aumenta la sensibilidad a la insulina en tejido periférico (principalmente en músculo), directa e indirectamente (por disminución del efecto tóxico de la hiperglucemia). La metformina reduce la glucemia basal sobre 60-70 mg/dl y la HbA1c en 1,5-2 por ciento.

Los problemas gastrointestinales son el principal efecto adverso y ocurren en el 20-30 por ciento de los pacientes. Puede también interferir con la absorción de vitamina B12. La temida acidosis láctica es excepcional cuando se usa correctamente.

La metformina está contraindicada en aquellas situaciones que predispongan a padecer hipoxemia (insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardiaca descompensada) o tengan riesgo “per se” de inducir acidosis láctica (insuficiencia renal o alcoholismo). Se ha discutido mucho cuál es el umbral de función renal hasta el que pueda usarse metformina, así en un reciente documento de consenso entre las Sociedades Españolas de Nefrología y Medicina Familiar y Comunitaria se establece que no deberían usarse antidiabéticos orales con filtrados glomerulares inferiores a 30 ml/min y deberían usarse con precaución por debajo de 40 ml/min.

SULFONILUREAS

Tienen un efecto hipoglucemiante agudo por estimulo de la secreción de insulina a nivel de la célula beta pancreática mediante exocitosis y también un efecto hipoglucemiante crónico que se debe a la potenciación de la acción de la insulina a través de un aumento de receptores de la insulina o de su unión a ellos en los tejidos sensibles a la misma. Sobre este ultimo efecto existe gran controversia y hoy se piensa que más bien se debe a un control del efecto tóxico de la hiperglucemia (el concepto de "toxicidad de la glucosa" se refiere a que la hiperglucemia disminuye, por si misma, la secreción y sensibilidad insulínica).

Podemos esperar una reducción en la glucemia basal de 50-60 mg/dl, y en 1,5-2 por ciento en la HbA1c. No se ha demostrado en ningún ensayo clínico que alguna sulfonilurea sea superior a las demás en cuanto a potencia hipoglucemiante.

La frecuencia de efectos adversos es baja (2-5 por ciento) y su principal efecto secundario es la hipoglucemia.
Contraindicadas al igual que metformina en insuficiencia renal con los mismos condicionantes y en alérgicos a sulfamidas.

GLITAZONAS

Son fármacos agonistas PPAR-gamma (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma). Actúan a través de la activación del receptor PPAR-gamma reduciendo con ello la resistencia a la insulina, fundamentalmente a nivel de tejidos periféricos (tejido graso y muscular), aunque también tienen un cierto efecto a nivel del tejido hepático (inhibición gluconeogénesis hepática).

La disminución de HbA1c es similar a la descrita con las sulfonilureas y la metformina.

Entre sus efectos adversos están la ganancia ponderal, que puede ser tanto o mayor que la de las sulfonilureas. También puede presentarse edemas, sobre todo en pacientes que reciben tratamiento combinado con insulina (15 por ciento).

Aumentan el volumen plasmático, producen disminución de la hemoglobina y el hematocrito por hemodilución, y cardiomegalia sin HVI.

Se encuentran contraindicadas en Insuficiencia cardiaca grados III-IV NYHA y en insuficiencia hepática.

Se pueden administrar con o sin alimentos. La pioglitazona se comienza con 15 mg una vez al día, pudiendo aumentarse a 30 mg. La rosiglitazona se comienza con 4 mg, pudiendo aumentarse a 8 mg, una o dos veces al día.

Las glitazonas se encuentran en el momento actual con ciertos problemas derivados de la posibilidad de que aumentaran la tasa de eventos cardiovasculares isquémicos (IAM), sin embargo los pronunciamientos de las entidades reguladoras han sido a favor de mantener estos fármacos en el mercado incluyendo una advertencia de seguridad sobre su uso en pacientes con insuficiencia cardiaca o riesgo cardiovascular elevado. Por otro lado, es probable que no sean los fármacos a indicar cuando los pacientes están en tratamiento con insulina.

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