PROBLEMAS METABÓLICOS Y ENDOCRINOLÓGICOS
CAPÍTULO2-
Diabetes: novedades en el tratamiento
NUEVOS FÁRMACOS
Finalmente vamos a comentar un nuevo grupo
farmacológico denominado globalmente como potenciadores
de las incretinas o también “incretinas”
de aparición inminente en el Mercado Español.
INCRETINAS
Fisiología de las incretinas
La ingesta desencadena la secreción
de multitud de hormonas gastrointestinales que están
involucradas en la regulación de la motilidad intestinal,
la secreción de ácido gástrico y enzimas
pancreáticos, la contracción de la vesícula
y la absorción de nutrientes. Estas hormonas gastrointestinales
facilitan también la absorción de glucosa
a través de la estimulación de la secreción
de insulina por parte del páncreas endocrino.
La observación de que cuando se ingieren alimentos
por vía oral, el efecto de potenciación de
la secreción de insulina es mayor que cuando se administra
por vía endovenosa condujo a la aparición
del denominado “efecto incretina” (Figura
7).
Se han identificado dos incretinas diferentes, el GIP (glucose-dependent
insulinotropicpolypeptide) y el GLP-1 (glucagon-like peptide-1).
El GIP es sintetizado en las células K del duodeno
y yeyuno, mientras que el GLP-1 se sintetiza en las células
L a nivel del íleo distal y el colon.
Los niveles de GIP y GLP-1 se incrementan rápidamente
tras la ingesta, pero sus niveles activos disminuyen muy
rápidamente por la inactivación enzimática
realizada por el enzima DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4).
Los efectos de ambas incretinas se recogen en la Tabla 2.
Su acción se realiza a través de la estimulación
de receptores expresados a nivel de las células beta
en el caso del GIP o en las células alfa y beta para
el GLP-1. La activación de estos receptores induce
el rápido incremento del AMP-c a nivel intracelular
y secundariamente la exocitosis de insulina dependiente
del nivel de glucemia. El GLP-1 también inhibe la
secreción de glucagón por la célula
alfa, el vaciado gástrico y aumenta la sensación
de saciedad. Los efectos sobre la secreción de glucagón,
al igual que los realizados sobre la insulina son glucosa
dependiente, lo que evita en principio la aparición
de hipoglucemias.
En individuos normales, ambas incretinas son las responsables
de la estimulación de la secreción de insulina
tras la ingesta y su efecto desaparece por inactivación
enzimática en pocos minutos.
Alteraciones en los pacientes con diabetes
Mientras que en los individuos sanos que
ingieren glucosa oral se produce una importante respuesta
secretora de insulina mediada por las incretinas, no ocurre
así en los pacientes con diabetes donde el “efecto
incretina” está muy disminuido o abolido. Además
sólo el GLP-1 conserva la capacidad de inducir efectos
insulinotropos en los pacientes con diabetes, mientras que
el GIP se muestra inactivo. Dado que el GLP-1 mantiene intacta
su capacidad de funcionamiento, los esfuerzos terapéuticos
han ido encaminados a desarrollar agonistas o potenciadores
del GLP-1.
Agonistas GLP-1
Exenatide
Exenatide es un potente agonista de los receptores del GLP-1
y ha sido desarrollado para el tratamiento de la diabetes
tipo 2. Su efecto dura de 4 a 6 horas tras inyección
subcutánea.
Se administra por vía subcutánea 2 veces al
día y reduce las concentraciones de HbA1c en torno
a 0,8-1 por ciento, produce una modesta pérdida de
peso (4-5 Kg). Su efecto adverso más frecuente son
los efectos gastrointestinales (nauseas, vómitos
o diarrea).
Se ha comparado con insulina glargina en pacientes en tratamiento
con fármacos orales que no alcanzaban criterios de
control. La disminución de la glucemia en ayunas
fue mayor con glargina, pero no así las glucemias
posprandiales que fueron mayores con exenatide. Ambos redujeron
HbA1c en torno al 1,1 por ciento. No se encontraron diferencias
en la tasa de hipoglucemias, aunque las hipoglucemias nocturnas
fueron menos frecuentes con exenatide y las diurnas menos
frecuentes con glargina. Los efectos gastrointestinales
fueron más frecuentes con exenatide y la tasa de
abandonos también fue más alta con exenatide.
Exenatide fue aprobado por FDA en Abril de 2005 pero no
está, de momento, comercializado en España.
Recientemente se ha descrito la posible aparición
de casos de pancreatitis en pacientes tratados con exenatide.
Liraglutide
Liraglutide es un análogo del GLP-1 parcialmente
resistente al DPP-4. Sus efectos se mantienen de 10 a 14
horas tras administración subcutánea y podría
administrase una sóla vez al día. Reduce la
HbA1c hasta 1,75 por ciento sin producir ganancia de peso.
Sus efectos adversos más frecuentes son los gastrointestinales.
No se encuentra todavía comercializado.
Inhibidores de la DPP-4
La observación de que el GLP-1 rápidamente
era degradado por el enzima DPP-4 llevó a investigar
sustancias que inhibieran dicha enzima para prevenir la
rápida degradación del GLP-1 tras la ingesta.
El desarrollo de tales sustancias encontró así
inhibidores que simulaban el estímulo de los receptores
del GLP-1 produciendo estimulación de la secreción
de insulina e inhibiendo la secreción de glucagón
y preservando la masa celular beta. Por el contrario, no
producían alteraciones sobre el vaciado gástrico
ni pérdida de peso.
Vildagliptina y Sitagliptina
Tras una dosis de 100 mg/día, tanto las concentraciones
de glucemia en ayunas como posprandiales disminuían
tras el tratamiento. Se producía la supresión
de la secreción de glucagón así como
el estímulo de la secreción de insulina glucosa
dependiente.
En estudios clínicos la asociación con metformina
(su indicación clínica fundamental) produce
mejoras en torno al 0,8 por ciento de HbA1c.
Los efectos secundarios con ambos fármacos han sido
muy escasos. Ambos se administran por vía oral, con
o sin alimentos a dosis de 100 mg al día. Sus contraindicaciones
son la insuficiencia renal de grado moderado-severo y la
hipersensibilidad a alguno de los componentes.
Ambos autorizados por la EMEA y de próxima comercialización
en España. Ambos fármacos parecen de perfil
similar aunque no existen estudios de momento “face
to face”.
En estudios experimentales se ha sugerido la posibilidad
de que los incretin miméticos y los inhibidores de
la DPP-4 tuvieran efectos sobre la apoptosis de la célula
beta enlenteciendo su destrucción y por tanto preservando
la función pancreática. Sin embargo, son necesarios
más estudios que confirmen tal hipótesis.
La Figura 8 recoge el mecanismo de acción y los efectos
fisiológicos que se consiguen con los inhibidores
de la DPP-4, destacando por un lado el aumento de secreción
de insulina glucosa dependiente y por otro la disminución
de la producción de glucagón. En consecuencia
se produce un aumento de la captación de glucosa
por los tejidos periféricos y una disminución
de la producción hepática de glucosa que condiciona
finalmente la disminución de la glucosa en ayunas
y la glucosa posprandial.
La terapia con incretinas ofrece una opción alternativa
a los fármacos hipoglucemiantes actualmente disponibles
para la diabetes tipo 2 con una eficacia moderada y un favorable
perfil sobre el peso. Aunque en los estudios disponibles,
los inhibidores de la DPP-4 parecen seguros, en un reciente
metaanálisis se ha evidenciado un ligero aumento
en el riesgo de algunas infecciones y cefaleas. Por ello
deberán seguir siendo evaluados en estudios a largo
plazo en práctica clínica para asegurar su
efectividad y perfil de seguridad así como determinar
su exacto papel entre todas las opciones disponibles en
el momento actual en el tratamiento de la diabetes tipo
2.
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