RIESGO CARDIOVASCULAR
CAPÍTULO2-Antiagregación
y anticoagulación: indicaciones y pautas actuales
ANTIAGREGACIÓN
Las plaquetas presentan un papel primordial
en la homeostasia sanguínea al estar implicadas en
los procesos hemostásicos que evitan la extravasación
de sangre cuando se altera la indemnidad vascular. Sin embargo,
la progresión incontrolada de la adhesión
y activación plaquetarias tras un daño vascular,
pueden conducir a la formación de trombos intraluminales
y a la oclusión vascular, con la consecuente interrupción
del flujo sanguíneo. Los fármacos antiagregantes
disponibles actúan interfiriendo en determinados
pasos de la activación plaquetaria.
Tras una lesión vascular, las plaquetas se adhieren
al subendotelio mediante el factor Von Willebrand, que se
une a las glicoproteínas Ib de la membrana plaquetaria.
A su vez, presentan un complejo glicoproteico (gp Ia/IIb)
que contacta directamente con el colágeno del subendotelio.
Tras este paso, se produce la liberación del contenido
de sus gránulos citoplasmáticos, lo que favorecen
la agregación plaquetaria. En ésta interviene
otro complejo glicoproteico (gp IIb/IIIa) que se une al
fibrinógeno, dando origen a puentes interplaquetarios.
Otro factor importante en la formación del trombo
es el tromboxano A2 (TxA2), potente vasoconstrictor e inductor
de la agregación plaquetaria, que se forma a partir
del ácido araquidónico de los fosfolípidos
de la membrana plaquetaria, mediante una activación
rápida y coordinada de fosfolipasas, ciclooxigenasa-1
(COX-1) y tromboxano-sintasa (Tx-sintasa). Las células
endoteliales también pueden metabolizar el ácido
araquidónico y producir prostaciclina (PGI2), que
por el contrario tiene un gran poder vasodilatador y antiagregante.
FÁRMACOS ANTIAGREGANTES
Existen unos 20 fármacos antiplaquetarios
que, a través de diferentes mecanismos, actúan
sobre la fisiopatología de la arteriosclerosis; sin
embargo, hasta ahora sólo dos, el ácido acetil
salicílico (AAS) y el clopidogrel, cumplen el requisito
ideal para ser empleados en la clínica: la inactivación
permanente de una proteína plaquetaria (enzima o
receptor) que no puede ser resintetizada en 24 horas, limitando
así la intensidad y la duración de cualquier
efecto extraplaquetario.
Ácido acetil salicílico (AAS)
El AAS constituye el fármaco de elección
en la mayoría de las ocasiones. Inhibe de forma irreversible
la enzima COX-1 o prostaglandina H-sintasa (PGH-sintasa),
responsable de la formación de PGH2, precursor de
TxA2. Existe una forma inducible de la PGH-sintasa, la COX-2
o PGH-sintasa 2, que se inhibe a concentraciones más
elevadas de AAS que las requeridas para inhibir la COX-1.
Esto puede explicar, al menos en parte, las distintas dosis
necesarias para obtener el efecto analgésico y antiinflamatorio
en comparación con el efecto antiplaquetario (Tabla
1). El efecto antitrombótico del AAS se satura
a dosis entre 75 y 100 mg, y se mantiene con intervalos
de dosis de 24 a 48 horas, por lo que la recomendación
actual es utilizar AAS a dosis bajas (75-162 mg/día)
cuando esté indicada la terapia antiplaquetaria.
A pesar de su eficacia a dosis bajas en la prevención
de ECV aterotrombótica, los pacientes tratados de
forma crónica con AAS presentan un riesgo mayor de
padecer complicaciones gastrointestinales, especialmente
hemorragias digestivas. El riesgo de sangrado con el AAS
se debe tanto a la inhibición del TxA2 como al deterioro
de la citoprotección mediada por la PGE2 de la mucosa
gastrointestinal. El primer mecanismo no depende de la dosis
y aparece con cantidades muy pequeñas (30 mg/d),
de forma que el tratamiento crónico con dosis antiagregantes
duplica el riesgo de sangrado; el segundo mecanismo sí
es claramente dosis-dependiente, multiplicándose
el riesgo hemorrágico por 4-6 con el empleo crónico
de dosis antiinflamatorias.
El factor de riesgo más importante para el desarrollo
de complicaciones es la presencia de historia ulcerosa o
de hemorragia digestiva previa; otros factores son la toma
simultánea de AINE, la infección por Helicobacter
pylori o la existencia de enfermedad grave concomitante.
Tienopiridinas (ticlopidina, clopidogrel)
Inhiben selectivamente la agregación
plaquetaria inducida por la ADP, bloqueando de forma irreversible
su receptor de las plaquetas (P2Y12) sin afectar la vía
de la COX. Con la administración repetida diaria
de clopidogrel a dosis de 50 a 100 mg se consigue un 25-30
por ciento de inhibición plaquetaria al 2º día,
que es máxima (50-60 por ciento) tras 4 a 7 días
(similar a la administración de 500 mg de ticlopidina,
fármaco de similar eficacia, pero con peor perfil
de seguridad). El clopidogrel, a dosis de 75 mg/dia, ha
demostrado ser ligeramente más eficaz que 325 mg/d
de AAS, con una menor tasa de complicaciones hemorrágicas;
no obstante, a pesar de dicha ventaja, la magnitud de cualquier
beneficio adicional es estadísticamente incierta
y no se puede garantizar su superioridad frente al AAS.
El clopidogrel, a una dosis diaria de 75 mg, es una alternativa
apropiada para pacientes de alto riesgo con CI, ECBV o ArP
que presentan contraindicaciones para recibir AAS a dosis
bajas (Tabla
2).
Otros antiagregantes de menor interés
para la AP
Inhibidores reversibles
de la COX-1
La sulfinpirazona, el trifusal y otros antiiflamatorios
no esteroideos (AINE) pueden inhibir de forma menos eficaz
la agregación plaquetaria dependiente de TxA2 mediante
una inhibición competitiva y reversible de la COX-1;
pero distintos estudios observacionales de base poblacional
no han podido demostrar una asociación entre la prescripción
de AINE distintos del AAS y la reducción en el riesgo
de desarrollar episodios cardiovasculares.
Dipiridamol
Inhibe la fosfodiesterasa y la adenosindeaminasa, además
de estimular la liberación de PGI2 causando vasodilatación
arterial. La adición de dipiridamol al AAS no ha
demostrado de forma clara ser capaz de producir una reducción
adicional de los episodios vasculares graves, salvo en la
incidencia de ECBV.
Antagonistas de los receptores de
la gp IIb/IIIa
El abciximab es de uso intravenoso y el resto, xemilofiban,
orbofiban, sibrafiban y lotrafiban, son de administración
oral. La biodisponibilidad oral es baja y, por tanto, su
actividad antiplaquetaria es pobre. No son más efectivos
que el AAS y cuando se combinan con él tampoco son
superiores al placebo, pudiendo incrementar la mortalidad.
Antagonistas del P2Y12
Son fármacos en desarrollo, pero al parecer con una
mayor capacidad de bloqueo de este receptor que el clopidogrel.
INDICACIONES DE
LA ANTIAGREGACIÓN
La hipertensión arterial junto con
el resto de factores de riesgo cardiovascular, son los responsables
del inicio y la perpetuación de la ECV. Actualmente,
dicha enfermedad es considerada como un proceso sin solución
de continuidad que afecta a distintos órganos diana
(corazón, riñones, circulación arterial
periférica y cerebro), no siempre de forma clínicamente
evidente, y que requiere un tratamiento farmacológico
específico (control de los distintos factores de
riesgo, antiagregación, etc.) que ha de ser más
agresivo cuanto más evolucionada esté la enfermedad.
Para poder establecer el efecto beneficioso neto de la antiagregación
en el tratamiento de la ECV, se requiere una estimación
individualizada del balance entre el riesgo y el beneficio
de la profilaxis, en función de la probabilidad de
complicaciones hemorrágicas y del riesgo basal de
complicaciones trombóticas del paciente.
Antiagregación
en prevención primaria
Respecto a la prevención de eventos
cardiovasculares con el uso de AAS en pacientes de alto
riesgo, pero que aún no han presentado ninguna de
las manifestaciones clínicas de dicha enfermedad,
distintos estudios han demostrado que la antiagregación
reduce de forma significativa la incidencia de CI (aproximadamente
en un tercio), pero no la de ECBV ni de muerte por causa
cardiovascular. En todos los caso, también se ha
constatado un aumento en el riesgo de hemorragia mayor (habitualmente
gastrointestinal) y menor (epistaxis y gingivorragias).
En conclusión, la decisión de realizar profilaxis
de la ECV en individuos asintomáticos se ha de basar
en la evaluación individual del equilibrio entre
el riesgo de sangrado y el beneficio de la antiagregación.
Dado que el benéfico de la profilaxis depende del
riesgo basal del paciente, y el riesgo de sangrado permanece
constante, resuelta imprescindible la cuantificación
individual del riesgo coronario mediante la aplicación
de las tablas de riesgo que mejor se adecuen a la población
cuestión. Con estas premisas, la relación
riesgo beneficio permite recomendar la antiagregación
con AAS a dosis bajas en individuos con riesgo coronario
elevado (riesgo de padecer un episodio coronario en los
próximos 10 años del 15 por ciento o más,
según las tablas de Framinghan) y desestimarla en
pacientes con riesgo bajo (< 6 por ciento).
En casos de riesgo intermedio (entre el 7 por ciento y el
14 por ciento) otras circunstancias adicionales han de ser
valoradas: preferencia del paciente, correcto control de
la hipertensión arterial (HTA) en pacientes con afectación
de órgano diana, presencia de diabetes, escasa actividad
física del paciente (Figura 1).
Antiagregación
en prevención secundaria
La mayor evidencia de la eficacia de la antiagregación
en pacientes con un evento cardiovascular previo, ha sido
aportada por el Antithrombotic Trialists’ Collaboration,
metaanálisis que incluyó a 287 ensayos clínicos
aleatorizados, publicados hasta septiembre de 1997. En este
metaanálisis se analizaron pacientes con un evento
cardiovascular previo, agudo o que tenían alguna
condición predisponente, en un grupo de los cuales
(135.000 pacientes) se comparaba un régimen antiagregante
frente a placebo y en otro (77.000 pacientes) se compararon
distintos regímenes antiagregantes.
Entre la población asignada a la terapia antiagregante
el riesgo de padecer una ECV grave (infarto de miocardio
no fatal, ictus no fatal o muerte de causa vascular) se
reducía un 25 por ciento. Individualizando los resultados
por subgrupos, el régimen antiagregante reducía
los IM no fatales en un tercio, los ictus no fatales en
un cuarto y las muertes vasculares en un sexto. En términos
absolutos, en pacientes con ECV previa antiagregados durante
2 años, por cada 1.000 pacientes con infarto o ictus
o accidente isquémico transitorio (AIT), la reducción
era de 36 y 34 eventos mayores respectivamente; y tras un
evento agudo la antiagregación durante un mes redujo
38 eventos por cada 1.000 pacientes con infarto agudo, 9
en pacientes con ictus agudo y 22 en pacientes de alto riesgo
de otra categoría (angina estable, ArP y FA). Todos
estos resultados fueron estadísticamente significativos.
En cada una de dichas categorías de riesgo, el beneficio
siempre fue superior al riesgo de sangrado mayor. Por tanto,
hay evidencia clara del beneficio que supone la antiagregación
plaquetaria entre los pacientes de alto riesgo (Tabla
3).
Otro resultado que se extrajo de dicho metaanálisis
fue la conveniencia de empezar cuanto antes con la terapia
antiagregante en los pacientes que se sospechara un ACVA,
incluso sin confirmación por prueba de imagen, para
posteriormente continuarlo a largo plazo.
En cuanto a los regímenes antiplaquetarios recomendados,
la evidencia disponible apoya el uso de AAS en dosis de
75 a 150 mg en una única toma diaria para la prevención
de ECV en pacientes de alto riesgo, y en el caso de IAM,
angina inestable o ictus isquémico agudo, una dosis
de carga inicial de 150-300 mg.
En determinadas circunstancias, la asociación al
AAS de un segundo antiagregante con diferente mecanismo
de acción, ha supuesto una mayor reducción
del riesgo de sufrir un nuevo evento. En este sentido, la
asociación de clopidogrel (dosis de carga inicial
de 300 mg, seguida de 75 mg/d) al AAS en el tratamiento
a largo plazo de los pacientes con síndromes coronarios
agudos sin ascenso del ST ha demostrado ser eficaz y segura,
y la asociación de AAS y clopidogrel se ha convertido
en el tratamiento estándar de un mes tras la implantación
de stent coronarios.
Antiagregación en la diabetes mellitus
(DM)
Los pacientes diabéticos, por sintetizar
metabolitos de prostaglandinas y TxA2 en exceso, son especialmente
sensibles a los agentes proagregantes y, quizá por
esta razón, presentan un mayor riesgo de morir por
un evento CV. De hecho, el riesgo de la DM se ha equiparado
con el de haber padecido ya un evento cardiovascular. El
riesgo también parece ser mayor entre las mujeres
diabéticas que entre los hombres, por lo que también
se ha sugerido que, a cualquier edad, la DM iguala el riesgo
de padecer enfermedad coronaria entre los hombres no diabéticos
y las mujeres que sí lo son. Lo que no está
claro es si tal riesgo se puede aplicar también a
los pacientes con DM de reciente diagnóstico.
Distintos estudios han obtenido resultados positivos al
realizar profilaxis con AAS en pacientes diabéticos
con alto riesgo CV; de forma que la American Diabetes Association
(ADA) desde 1997 aconseja el uso de AAS a dosis bajas (75-162
mg al día) en prevención primaria en todo
paciente diabético mayor de 40 años y en todos
los menores de 40 y mayores de 21 que presenten otro factor
de riesgo CV además de la diabetes (antecedente familiar
de ECV, HTA, tabaquismo, dislipemia o albuminuria), y siempre
en prevención secundaria (Tabla
4).
En el paciente diabético, el empleo diario de dosis
bajas de AAS incrementa también el riesgo de sangrado
intestinal y produce un aumento moderado de los ictus hemorrágicos
(1 evento por cada 1.000 tratados en 3-5 años), pero
no se asocia con un incremento del riesgo de hemorragia
retiniana o vítrea como se esperaba.
Antiagregación
en la mujer
Aunque el AAS es efectivo en la prevención
secundaria de ECV tanto en hombres como en mujeres, su uso
en prevención primaria entre las mujeres es controvertido.
Ya se hizo referencia a los estudios que comparaban el uso
de AAS frente al placebo, cuyo resultado fue la reducción
de un 32 por ciento en el riesgo de IAM, pero los resultados
relativos al riesgo de ictus y de mortalidad CV no fueron
concluyentes. Además, la mayoría de dichos
estudios evaluaron exclusivamente a hombres. Por tanto,
las recomendaciones hasta el momento del uso de AAS en prevención
primaria en mujeres se basaban en datos limitados sobre
ellas. El Women’s Health Study ha sido el primer estudio
aleatorizado, doble ciego a gran escala, realizado para
determinar la eficacia de la prevención primaria
de la ECV con dosis bajas de AAS (100 mg en días
alternos), que incluyo un nº importante de mujeres
sanas mayores de 45 años y sometidas a seguimiento
durante 10 años para contabilizar eventos CV mayores
(IM, ictus y muerte de causa CV). Los resultados fueron
una reducción no significativa del riesgo de episodios
CV mayores, una reducción significativa del riesgo
total de ictus y de ictus isquémicos, un aumento
no significativo del riesgo de ictus hemorrágicos
y un descenso no significativo del riesgo de IM y de muertes
de causa cardiovascular. En resumen, el tratamiento antiplaquetario
en mujeres reduce significativamente un 19 por ciento el
riesgo de ictus (RR 0,81) sin reducción significativa
del riesgo de IM (RR 0,99). No obstante, en el subgrupo
de mujeres > 65 años (el 10 por ciento del total
de mujeres del estudio, con un tercio de los eventos CV),
el empleo de AAS sí consiguió una reducción
significativa en el número de eventos CV mayores,
infartos de miocardio e ictus.
En definitiva, el empleo de AAS en prevención primaria
se asocia a una reducción significativa en el riesgo
de eventos cardiovasculares en ambos sexos, pero en relación
al riesgo basal específico de cada sexo: en las mujeres
esta reducción se alcanza predominantemente a través
de una reducción en la tasa de ictus isquémicos
y a edades más tardías, mientras que en los
hombres es a través de una reducción en la
tasa de IAM, siendo el beneficio mayor. Por lo tanto, los
elementos clave para realizar profilaxis en un paciente
concreto son la cuantificación del riesgo cardiovascular
total y las preferencias del paciente.
Alternativas al AAS
El estudio CAPRIE mostró una eficacia
discretamente superior del clopidogrel frente al AAS para
la prevención de ECV (se necesitaban tratar 200 pacientes
al año para evitar un evento CV), con menor riesgo
de sangrado, pero con un coste 60 veces superior. El factor
de riesgo más importante para el desarrollo de complicaciones
tras la toma de AAS es la presencia de historia ulcerosa
o de hemorragia digestiva previa, por lo que en caso de
intolerancia o contraindicación para la toma de AAS
(Tabla 2), la alternativa más utilizada es el empleo
de clopidogrel a dosis de 75 mg diarios. No obstante, un
estudio reciente ha puesto de relieve la mayor seguridad
de la estrategia que asocia el empleo AAS con un inhibidor
de la bomba de protones en la prevención de sangrado
recurrente por úlceras en pacientes de alto riesgo,
cuando se compara con el clopidogrel. En él se observó
que un 8,6 por ciento de los pacientes que tomaron clopidogrel
presentaron hemorragia digestiva alta frente al 0,7 por
ciento de los pacientes que tomaron AAS y esomeprazol; resultados,
que discrepan de las recomendaciones actuales de administrar
clopidogrel a pacientes con intolerancia gastrointestinal
grave por AAS.
Doble Antiagregación
La existencia de un riesgo no despreciable
de padecer un evento cardiovascular a pesar del empleo preventivo
de AAS y la eficacia de la doble antiagregación en
determinadas circunstancias clínicas (síndromes
coronarios agudos sin ascenso del ST) han animado a la realización
de ensayos clínicos que valoran la eficacia y la
seguridad de añadir clopidogrel al AAS en la provención
de la ECV. Los resultados del estudio más importante
han sido recientemente publicados y demuestran que la asociación
del clopidogrel al AAS no es significativamente más
eficaz que el AAS solo para reducir la incidencia de IM,
ictus o muertes de causa cardiovascular en pacientes de
alto riesgo, y además implica un mayor riesgo de
sangrado.
volver
